病例對照研究casecontrolforphd

1、病例對照研究,Case-control Study,目的　　　　　臨床流行病學(xué)設(shè)計　評價新療法的效果　　隨機臨床試驗　評價預(yù)后因素 隊列研究　評價疾病的危險因素 病例對照研究　　　　　　　　　　　隊列研究,,,,什么是病例對照研究？Lilienfeld: 　比較兩組人群在一種或多種欲研究因素或　　　　　　特征上的差異．傳統(tǒng)上，在以病例為基礎(chǔ)的（case-based）病例對照研究中，

2、研究對象是在疾病可能的因果關(guān)系鏈的末端時段選擇的．,病例對照研究的基本性質(zhì)觀察性研究　　定義上，觀察性研究是研究者對欲研究因素的“分布”不施加控制　良好的相關(guān)學(xué)科知識：地質(zhì)學(xué)，地理學(xué)，生態(tài)學(xué)，等．　實質(zhì)上，病例對照研究是觀察性的，而非實驗性的．因　此，在依據(jù)統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)進行因果關(guān)系判斷時，要格外地　謹慎。,,假設(shè)的危險因素與疾病是否存在統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)？兩類研究樣本：　應(yīng)用人群或群組作為觀察單位　描述性研究（患病率，發(fā)病率，

3、趨勢）　出生隊列分析（隊列，年齡，時間作用）　生態(tài)學(xué)研究　應(yīng)用個體作為觀察單位　隊列研究　　病例對照研究　　　　Case-based Nested Case-cohort 在確定的隊列內(nèi)　橫斷面研究,,定　　義它主要用于廣泛探索疾病的危險因素，為進一步深入進行隊列研究提供明確的病因線索。按是否患有所研

4、究的疾病而將研究對象分為病例組和對照組，比較兩組人群既往的暴露情況及程度，根據(jù)比值比來推測暴露與疾病之間的聯(lián)系。,暴露（Exposure）：指研究對象曾經(jīng)接觸過某些因素，或具備某些特征，或處于某種狀態(tài)。這些因素、特征或狀態(tài)即為暴露因素。,研究的類型病例與對照不匹配在設(shè)計所規(guī)定的病例和對照人群中，分別抽取一定量的研究對象。一般對照數(shù)目應(yīng)等于或多于病例人數(shù)，除此之外無其他限制或規(guī)定。,,病例與對照匹配匹配或稱配比（Matchin

5、g），既要求對照在某些因素或特征上與病例保持一致，目的是對兩組進行比較時排除匹配因素的干擾。1、頻數(shù)匹配（Frequency Matching） 成組匹配(Category Matching) 匹配的因素所占的比例，在對照組與病例組一致。 （男女各半； 40歲以上者各3/1）,2、個體匹配（Individual Matching） 以病例和對照個體為單位進行匹配。 1：1匹配稱配對；

6、1：2、 1：3、------ 1：R稱為匹配。,哪些情況需要匹配？,一般只對已知對疾病有影響的、作用強的混雜因素進行匹配。匹配一些最重要的、明顯可致混雜的變量，即可使統(tǒng)計效率提高、消除偏倚。① 暴露因素與疾病之間有明顯的聯(lián)系，如不匹配可致混雜，如年齡、性別等。② 用調(diào)整方法難以處理的外源性變量，如住址、出生地，因這些變量的劃分較困難，匹配后還可控制研究對象的社會經(jīng)濟狀況。,哪些情況需要匹配？,③ 罕見疾病因病例數(shù)目較少，如對照來源

7、較多，可適當(dāng)多匹配1～2個因素。④ 所匹配的因素不應(yīng)是暴露與疾病因果鏈的中間環(huán)節(jié)。⑤ 如果具有自然匹配的條件則更佳，如同卵雙生。⑥ 對常見病，一個病例一般只配一個對照，檢驗效率即可達到0.90，如再增加對照，也不會使檢驗效率提高多少。,配比過度（Over-matching）把不必要的項目進行匹配，企圖使病例與對照盡可能地一致，就有可能丟失有益的信息，增加工作難度，結(jié)果反而降低了研究效率。,研究步驟,（一）提出假說（二）選擇研

8、究對象 1. 病例組 2.對照組（三）結(jié)果分析,選擇研究對象（1）,在研究設(shè)計時，要明確規(guī)定所研究疾病的確定標(biāo)準(zhǔn)，以便確定病例和對照。已有明確診斷標(biāo)準(zhǔn)的疾病 應(yīng)用國際或國內(nèi)通用的標(biāo)準(zhǔn)目前尚無普遍被認可的病例確定標(biāo)準(zhǔn)的疾病 自擬標(biāo)準(zhǔn)或工作定義,選擇在病因?qū)W意義上同質(zhì)的病例 所選病例應(yīng)能代表人群中所有患該病的病例

9、 宮體腺癌 子宮癌 宮頸扁平上皮癌,選擇研究對象（2） 病例組,,,,死亡病例現(xiàn)患病例新發(fā)病例,選擇研究對象（3）,選擇研究對象（3） 病例組,橫斷面研究　　　　　　　死亡　　　　　　　　　　　　　時點患病率　　　　　　　　　　　　　病例／非病例　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　病例　生存

10、效應(yīng)，新發(fā)－患病偏倚　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　對照　　病例對照研究,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,代表總體 或全部非患病人群 或產(chǎn)生病例的人群代表性好 是指所選的對照在暴露機會和混雜因素的

11、 分布上與產(chǎn)生病例的人群相似,選擇研究對象（4） 對照組,選擇研究對象（4） 對照組,人群樣本作對照 收集的病例是該人群產(chǎn)生的全部病例時，該人群的隨機樣本是很好的對照醫(yī)院病人作對照 對照所患疾病的病因與研究疾病的病因不能相同或相似,選擇研究對象（5） 對照組,Leukemia Study: 　　 Design Case-control study (>15 years old) Th

12、ree Italian cities Rome, Pavia, Bologna 363 cases of acute leukemia identified in 1986-1990 1161 controls: Outpatients seen in same Hematology Departments, not found to have a hematologic disorder, and non-m

13、alignant disorder patients seen in same hospitals, in a random day each week for the duration of case ascertainment Interviews within 2-3 days of admission (cases) or same day as visit (control),選擇研究對象（6） 樣本

14、含量,病例組和對照組人數(shù)相等但不匹配 以及成組匹配時的樣本量計算,Z?和Z?分別是?和?值對應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布分位數(shù)(查表)p0和p1分別是所研究因素在對照組和病例組的估計暴露率q0 = 1? p0，q1=1?p1；P　= (p0+ p1)/2 , q　= 1?p’；p1 = (OR? p0)/(1? p0+OR? p0)；,,,選擇研究對象（7） 樣本含量,例1. Schlesselman在小兒先天性心臟病

15、與母親孕期口服避孕藥(OC)關(guān)系的病例對照研究中，假定育齡婦女中應(yīng)用OC者占30％，孕期服用OC與小兒先天性心臟病的RR=3，?=0.05(雙側(cè)檢驗)，?=0.10；查表Z?=1.96，Z?=1.28。q0 = 1? 0.3 = 0.7p1 = (3? 0.3)/(1? 0.3+3? 0.3) = 0.5625q1=1?0.5625 = 0.4375P = (0.3+ 0.5625)/2 = 0.4313； q = 1?0.4

16、313 = 0.5687 n=73 在此條件下研究，暴露組和對照組至少各需73人,,,選擇研究對象（8） 樣本含量,1：R匹配時樣本量的估計：一個病例配R個對照時，Schlesseman提供的計算公式為,P= (P1+RP0) / (1+R) ； q= 1 ? pn為病例組的樣本量，R?N為對照組的樣本量。,,,,選擇研究對象（9） 樣本含量,,,1:1 配對病例對照研究的樣本量計算,,m

17、為需要結(jié)果不一致的對子數(shù)。 M = m / pe pe ? p0q1+p1q0 M為研究需要的總對子數(shù)，pe 為病例組和對照組暴露情況不一致的對子數(shù)出現(xiàn)的頻率。 p0和p1分別是人群中估計的暴露率和病例組估計的暴露率。,選擇研究對象（9） 樣本含量,,,,,,,1:1配對的病例對照資料 ——————————————————————————

18、 病例 對照 —————————————————————— 有暴露史 無暴露史 對子數(shù) —————————————————————————— 有暴露史 a b a+b —————————————————————————

19、— 無暴露史 c d c+d —————————————————————————— 對子數(shù) a+c b+d t=a+b+c+d —————————————————————————— 表內(nèi)的a,b,c,d分別代表病例和對照配對的對子數(shù),結(jié)果分析 （1）,,,

20、,不匹配不分層資料的分析,病例對照研究資料————————————————————————暴露或特征 病例組 對照組 合 計 ———————————————————————— 有 a b n1 ———————————————————————— 無

21、 c d n2———————————————————————— 合 計 m1 m2 N————————————————————————,結(jié)果分析 （2）,,,,,例2.在探討母親圍產(chǎn)期暴露放射線與兒童白血病關(guān)

22、系的病例對照研究中，從腫瘤登記處查到100例白血病兒童，再從病例的鄰居中選取200名非白血病兒童作為對照組，然后通過這些兒童的父母了解母親在懷孕期間是否有放射線暴露史。,結(jié)果分析 （3）,,,,,母親圍產(chǎn)期暴露放射線與兒童白血病的關(guān)系——————————————————————— 兒童白血病 放射線暴露史 病例組 對照組 合計—————————————————————

23、—— 有 30 45 75——————————————————————— 無 70 155 225——————————————————————— 合計 100 200

24、 300———————————————————————,結(jié)果分析 （4）,,,,,應(yīng)用卡方檢驗分析病例組和對照組兒童的母親在懷孕期放射線暴露率是否存在顯著性差異卡方檢驗的公式： 本研究資料的計算結(jié)果： X2 =2 , 0.20>P>0.10。說明病例組和對照組兒童的母親在懷孕期間放射線暴露率無顯著性差異，所以尚不能認為母親懷孕期間接觸放射線與兒童白血病有關(guān)。,結(jié)果分析

25、 （5）,,,,,計算暴露與疾病關(guān)聯(lián)的強度暴露與疾病的關(guān)聯(lián)強度用相對危險度(relative risk, RR)表示，即暴露組發(fā)病率（或死亡率）與非暴露組發(fā)病率（或死亡率）之比。在病例對照研究中，由于a / n1 和c / n0不能代表暴露組和非暴露組的發(fā)病率或死亡率，所以不能直接計算相對危險度。在病例對照研究中，如果所研究疾病的發(fā)病率較低 (< 5%)，可用比值比 (odd ratio, OR) 來估計相對危險度。,結(jié)果

26、分析 （6）,,,,,比值比 OR 病例組有暴露史的概率 / 病例組無暴露史的概率對照組有暴露史的概率 / 對照組無暴露史的概率,比值（odds）與概率（probability）,比值與概率（probability）是兩種不同的概念。,對同一問題來說，兩者的分子相同，分母不同．概率的分母中包括未發(fā)生事件數(shù)，比值的分母中不包括未發(fā)生事件數(shù)。,病例的暴露概率p1= a /（a+c）

27、

28、 對照的暴露概率p0= b /（b+d）比值在0至∞之間，而概率在0～1之間。,結(jié)果分析 （7）,,,,,相對危險度表示暴露于某因素者患某病的危險性是非暴露者的多少倍。 RR = 1，說明暴露因素與疾病無關(guān)聯(lián)。 RR > 1，說明暴露因素與疾病存在“正”關(guān)聯(lián)， 暴露因素是疾病的危險因素。 RR < 1，說明暴露因素與疾病存在“負”關(guān)聯(lián)，

29、 暴露因素是疾病的保護因素。,結(jié)果分析 （8）,,,,,OR的可信區(qū)間95％可信區(qū)間，應(yīng)用方法是Woolf法。計算步驟如下： OR自然對數(shù)的方差為： InOR 95%可信區(qū)間為 InOR(95%)的反自然對數(shù)值即為OR的 95%可信區(qū)間,結(jié)果分析 （9）,,,,,匹配資料的分析 匹配資料與非匹配資料的處理和計算方法是一致的。 1:1匹配資料即配對資料，配

30、對資料的整理和計算有其特 點，并有特定的計算公式?！?:M (M=2,3,4---)匹配資料的分析方法與之不同。,結(jié)果分析 （10）,,,,,1:1配對的病例對照資料 —————————————————————————— 病例 對照 ——————————————————————

31、 有暴露史 無暴露史 對子數(shù) —————————————————————————— 有暴露史 a b a+b —————————————————————————— 無暴露史 c d c+d —

32、————————————————————————— 對子數(shù) a+c b+d t=a+b+c+d —————————————————————————— 表內(nèi)的a,b,c,d分別代表病例和對照配對的對子數(shù),結(jié)果分析 （11）,,,,,應(yīng)用McNemar公式計算卡方值： OR＝c / bOR的 95％可信區(qū)間計算用Miettinen法。,Assess

33、ment of multiple exposuresSelf-reported jobs and hobbies with potential exposure to solvents among 660 systemic sclerosis cases and 2,227 controls, Michigan(1980-1992)

34、 Cases(no.) Controls(no.) Exposured Total Exposured Total OR 95%CIMedical diagnostic or pathology laboratory 17 657 40

35、 2224 2.1 1.2, 3.8Professional cleaning or maintenance 42 653 116 2221 1.8 1.3, 2.7Film developing or publishing

36、 38 657 106 2220 1.6 1.1, 2.4Perfume, cosmetic, or drug manufacturing 3 659 5 2226 1.5 1.0, 2.4Fiberglass industry

37、 1.9 0.7, 4.9Leather tanning or shoe manufacturing

38、 1.7 0.5, 5.9Dry cleaning 1.4 0.9, 2.2Chemical or dye manufacturing

39、 1.3 0.2, 7.4Plastics industry

40、 1.3 0.7, 2.3Hair dressing 1.2 0.5, 2.7,,,,Past exposure to solvents in medica

41、l diagnostic or pathology lab Cases Controls Yes 17 40 No

42、 640 2184 Total 657 2224 Odds of exposure 17

43、: 640 40 : 2184 Odds Ratio = 17 : 640 / 40 : 2184 = 1.45,,,,偏倚及其防止一、選擇偏倚（Selection Bias） 由于入選的研究對象與未入選的研究對象在某些特征上存在差異而引起的誤差。,一、選擇偏倚（Selection Bias）1、入院率偏倚 (Admission

44、 Rate Bias)2、現(xiàn)患病例-新發(fā)病例偏倚 (Prevalence-incidence Bias) 男女直結(jié)腸癌3、檢出癥候偏倚 (Detection Signal Bias) 復(fù)方雌激素 陰道出血后就醫(yī) 子宮內(nèi)膜癌4、時間效應(yīng)偏倚 (Time Effect Bias),,,,二、信息偏倚 (Information Bias)1、回憶偏倚

45、（Recall Bias）2、調(diào)查偏倚 (Investigation Bias),三、混雜偏倚 (Confounding Bias)當(dāng)研究某個因素與某疾病的關(guān)聯(lián)時，由于某個既與疾病有制約關(guān)系，又與所研究的暴露因素有聯(lián)系的外來因素的影響，掩蓋或夸大了所研究的暴露因素與疾病的聯(lián)系。這種現(xiàn)象叫混雜，其所帶來的偏倚稱為混雜偏倚，此外來因素稱混雜因素。,混雜因素具備的條件,1、是所研究疾病的危險因素2、與所研究的因素有聯(lián)系

46、3、不是所研究的因素與疾病因果鏈上的 　　　的中間環(huán)節(jié),如何判斷可疑的混雜因素是否需要調(diào)整cOR（粗的、未調(diào)整的OR） ORi （第i層的OR）１、視cOR／ ORi的比值而定。cOR／ ORi接近１，可以不作調(diào)整。２、混雜因素分布的差異有無顯著性。,口服避孕藥（ＯＣ）與心機梗死的病例對照研究結(jié)果　　　　　　服ＯＣ　　　未服ＯＣ　　　　合計ＭＩ　　　　?。常埂　　。保保础　　　。保担硨φ铡　　　　。玻?/p>

47、　　　１５４　　　?。保罚负嫌嫛　　　　。叮场　　。玻叮浮　　　。常常眂OR＝２.19,,,,口服避孕藥（ＯＣ）與心機梗死的病例對照研究結(jié)果表例．　　按年齡分層后的結(jié)果=40歲　　 ＯＣ(+)　?。希?-)　　合計 ＯＣ(+)　?。希?-)　　合計ＭＩ　 21　　　　 26 47 18 88 1

48、06對照　 17 59 76 7 95 102合計 38 85 123 25 183 208 O

49、R1＝2.80 OR2＝2.78 cOR/ OR1=0.78 cOR/ OR2 =0.78,,,,年齡與心機梗死的聯(lián)系(在非暴露組中) =40歲心機梗死 26 88對照

50、 59 95 OR=0.48 X2=7.27,,,,年齡與OC的聯(lián)系(在對照組中) =40歲ＯＣ(+) 17 7 ＯＣ(-) 59

51、 95 OR=3.91 X2=8.89,,,,調(diào)整混雜因素的方法(前提),必須能夠識別和預(yù)測在研究實施中收集有關(guān)混雜因素的足夠信息,調(diào)整混雜因素的方法(分層分析),,按可疑因素的特征分成不同的層次在每一層內(nèi)分別分析疾病與暴露的聯(lián)系比較分層前與分層后的差異(按cOR／ ORi的大小)判斷被分層的可疑因素是否存在混雜

52、 存在混雜調(diào)整,,,,,調(diào)整混雜因素的方法(分層分析),,Mantel-Haenszel氏法ORMH=∑(aidi/ti)/∑(bici/ti)參表例，ORMH=２.79 cOR＝２.19 計算總的卡方值和OR值的95%可信區(qū)間,,