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文檔簡介
1、抗高血糖藥物的概述,,新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 朱筠,《中國糖尿病防治指南》全國推廣項目指導(dǎo)組,一種嚴重的進行性疾病全球糖尿病中90%是2型糖尿病沉重的疾病負擔伴隨嚴重的微血管和大血管并發(fā)癥2種特有的基本缺陷:胰島素抵抗?細胞功能異常巨大的經(jīng)濟負擔,Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its complications. Wo
2、rld Health Organization, 1999. Diabetes Mellitus. Fact Sheet No 138. World Health Organization, 2002.,,,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,2型糖尿?。阂粋€日趨嚴重的問題,,隨著糖尿病的病程進展,發(fā)生一系列的并發(fā)癥短期——降低生活質(zhì)量長期——嚴重疾病的發(fā)生甚至死亡風險
3、,Rydén L, et al. Eur Heart J. 2007;28:88-136,大血管并發(fā)癥,微血管并發(fā)癥,2型糖尿病慢性并發(fā)癥,,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,2型糖尿病與嚴重的微血管和大血管并發(fā)癥相關(guān)聯(lián),,Balkau B, et al. Lancet 1997; 350:1680.,,,,,,,,,,,對照,,糖尿病,比率2.5,比率 2.
4、2,比率 2.1,Whitehall研究,死亡率(每年每千名患者死亡人數(shù)),Paris Prospective研究,Helsinki Policemen 研究,,,,,,,,,糖尿病患者死亡率增加,,糖尿病患者死亡率增加2倍,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,,,,,,,,,,,胰島素抵抗肝臟產(chǎn)生葡萄糖內(nèi)源性胰島素,餐后血糖空腹血糖,典型糖尿病診斷,,微
5、血管并發(fā)癥,大血管并發(fā)癥,糖尿病的嚴重程度,時間,,,,,,,Ramlo-Halsted and Edelman: Clinics of NA Vol. 26 P771, 1999,,無癥狀期,糖耐量低減,顯性糖尿病,2型糖尿病自然病史,,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,2型糖尿病的自然史,,Adapted from Lebovitz H. Diabetes Rev.
6、1999;7(3):139-153. UKPDS 16. Diabetes. 1995;44:1249-1258.,虛線表示根據(jù)UKPDS的HOMA資料0-6年向前和向后的外推趨勢,,餐后高血糖,IGT,2型糖尿病 I期,2型糖尿病 II期,2型糖尿病III期,診斷后的年數(shù),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,25,100,75,0,50,-12,-10,-6,-2,0,2,6
7、,10,14,,,β-細胞功能 (%),診斷時50% β-細胞仍有功能,β-細胞功能隨糖尿病進展而減退UKPDS,,β-細胞功能隨糖尿病進展而減退,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,,Lebovitz HE, et al. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:280–288.,胰島素抵抗,?細胞功能,,,IR是2型糖尿病的基本病理生理機制,,
8、2型糖尿病發(fā)病兩大機制,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,,改善β細胞功能,糾正胰島素作用障礙,HbA1c,減少并發(fā)癥及其致殘率和致死率,2型糖尿病理想的治療模式,,2型糖尿病治療的兩個關(guān)鍵因素,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,,Ralph A. DeFronzo, in 68thADA confer
9、ence2008.,HGP增加,八個致病因素導(dǎo)致高血糖的發(fā)生,,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,八個因素導(dǎo)致血糖增高,,↑非磺酰脲類↑磺酰脲類 GLP-1/DPP-4 抑制劑,胰腺,胰島素分泌受損,a糖苷酶抑制劑,腸道,高血糖,↑HGP,肝臟,↓葡萄糖攝取,肌肉脂肪,↓二甲雙胍±噻唑烷二酮類 GLP-1/DPP-4 抑制劑,↑二
10、甲雙胍↑噻唑烷二酮類,各類口服抗糖藥的作用部位,↓,↓,,降糖藥物作用位點,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,,,胰島素促泌劑:磺脲類/非磺脲類雙胍類噻唑烷二酮類糖苷酶抑制劑胰高血糖素樣肽(GLP-1)類似物/受體激動劑二肽基肽酶Ⅵ(DPP-Ⅵ)抑制劑胰島素,降糖藥物分類,,降糖藥物分類,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDI
11、CALUNIVERSITY,,,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,胰島素促分泌劑,,(一)磺酰脲類藥物,(二)格列奈類,,,,,,,去極化,,,K,+,,ATP,ADP,,,磺脲類降糖藥物結(jié)合位點,磺脲類降糖藥的作用機制,,,,Ca2,,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,胰島素促分泌劑作用機制,,Fuhl
12、endorff, Diabetes 1998; 47,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲類藥物受體,磺脲類藥物受體,去極化,ATP,格列美脲(65 kD),格列本脲(140 kD),Kir 6.2,磺酰脲類藥物受體,,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,胰島素促分泌劑磺脲類受體結(jié)合位點不同,,日劑量日服次數(shù)格列本脲1.75/15 mg1-2次格列吡嗪2.5
13、-30mg 1-2次格列齊特40-240 mg 1-2次格列喹酮15-120mg2-3次格列美脲1-8mg1次,,,,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,磺脲類降糖藥劑量及用法,,,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,格列奈類降糖藥劑量及用法,,日劑量日服次數(shù)瑞格列奈 1mg-16mg
14、 1-3次那格列奈 60mg-360mg 1-3次 米格列奈 10mg-60mg 1-3次,磺脲類和格列奈類藥物主要不良反應(yīng)為低血糖,以磺脲類更明顯,最常見的為格列本脲。 — 低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺,且持續(xù)時間長,導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害。老年人慎用。個體差異較大。,磺脲類藥物的不良反應(yīng),,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERS
15、ITY,胰島素促分泌劑副作用,,格列奈類致低血糖副作用較磺脲類明顯降低,適用于β細胞功能尚存的2型糖尿病患者種類較多,臨床應(yīng)用時注意每種藥物的特點低血糖為其主要不良反應(yīng),尤以優(yōu)降糖相對多見腎功能不全的患者大多數(shù)藥物禁忌使用,格列喹酮、瑞格列奈因其在腎臟代謝分別為5%和7%,輕中度腎臟病變者可以用。瑞格列奈無腎臟禁忌癥。,,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,胰島素促泌
16、劑總結(jié),,種類二甲雙胍苯乙雙胍作用機理尚未完全闡明,包括減少肝臟葡萄糖的輸出促進外周葡萄糖利用,尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化減少小腸葡萄糖的吸收,,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,雙胍類藥物,,,,減少胰島素分泌負擔,減少肝糖輸出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖攝取,肌 肉,胰 腺,肝臟,American Diabetes Association.Medic
17、al Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,,,,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,雙胍類藥物作用機制,,21,Kirpichnikov D, et al. Ann Intern Med.
18、 2002;137(1):25-33.Féry F, et al. Metabolism. 1997;46(2):227-233.DeFronzo RA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1991;73(6):1294-1301. European Journal of Pharmacology 547 (2006) 192–199,,,,,,,,,減少腸內(nèi)葡萄糖吸收提高活性GLP-1水平,改
19、善胰島素敏感性,改善,β,細胞對葡萄,糖的應(yīng)答,通過抑制糖異,生和糖原分,解,降低肝糖,輸出,提高外周組織葡,葡萄糖利用,,降低游離脂,肪酸水平,,,,降低基礎(chǔ)肝糖輸,出以達到減低空,腹血糖,降低餐后血糖,降低餐后血糖,,,,,,,,,,,降低血糖,二甲雙胍,,,,,,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,雙胍類藥物作用機制,,攝取6小時內(nèi),從小腸吸收 達峰時間為1-2小
20、時 半衰期為4-8小時 從腎臟中清除,,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,二甲雙胍藥代動力學,,臨床應(yīng)用適應(yīng)征: T2DM一線用藥 T1DM在胰島素基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用 多囊卵巢綜合征 代謝綜合征 IGT,,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,雙胍類藥
21、物臨床適應(yīng)征,,禁用于: DM 急性并發(fā)癥 心衰、肝腎功能不全、缺氧狀態(tài) 孕婦和哺乳期婦女 老年患者慎用 使用靜脈碘造影劑前后停用,,,,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,雙胍類禁忌癥,,常用劑量 1.5-2.0g/day 最大劑量 2.5g/day,,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICAL
22、UNIVERSITY,二甲雙胍劑量,,常見有消化道反應(yīng)惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉乳酸性酸中毒多發(fā)于老年人,缺氧,心肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意(服用苯乙雙胍的患者相對多見),,,,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,雙胍類藥物不良反應(yīng),,由于其作用特點,不增高血胰島素水平,不增加體重,降低肝糖輸出,被多個臨床指南推薦為2型糖尿病一線用藥。尤其適合于肥胖患者。乳
23、酸性酸中毒在苯乙雙胍相對多見,二甲雙胍在治療劑量使用時少見單獨使用很少引起低血糖,,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,雙胍類藥物-總結(jié),,羅格列酮吡格列酮,,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,噻唑烷二酮類,,胰島素 受體,,,,,,細胞核內(nèi)合成,細胞膜,GLUT-4,,1st TEACHING HO
24、SPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,噻唑烷二酮類的作用機制,,,,,,,,,,,,,增加胰島素刺激的GLUT- 4轉(zhuǎn)位速度和數(shù)量,,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,,,噻唑烷二酮類的作用機制,,藥物常用劑量 4-8 mg (1-2次/天)吡格列酮 15-45mg(1-2次/天),羅格列酮,
25、Rosiglitazone package insert,,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,TZD的常用劑量,,經(jīng)腎臟排泄占64%經(jīng)糞膽途徑排泄23%,,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,TZD的代謝與排泄,,頭痛、乏力、腹瀉與磺脲類及胰島素合用,可出現(xiàn)低血糖。部分患者的體重增加??杉又厮c瀦留
26、可增加心臟負荷-2級以上心功能不全患者禁忌使用可引起貧血和紅細胞減少,治療時需監(jiān)測肝功能,,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,噻唑烷二酮類藥物的不良反應(yīng),,阿卡波糖伏格列波糖,,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,α-葡萄糖苷酶抑制劑,,α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理,,1st TEACHING HO
27、SPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,,,α-葡萄糖苷酶抑制劑作用機制,,碳水化合物吸收,十二指腸,空腸,回腸,,,未用拜唐蘋®用拜唐蘋®,,,,α-葡萄糖苷酶抑制劑作用機制,,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,適應(yīng)癥 T2DM,尤其餐后血糖增高為主者 IGT目前唯一批準的用于IGT的降糖藥不宜用于
28、 胃腸功能紊亂者 孕婦、哺乳期婦女、兒童 肝腎功能不全者慎用,,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,α葡萄糖苷酶抑制劑,,1.第一口飯同時嚼服,不吃飯不服 2.聯(lián)合用藥出現(xiàn)低血糖時,必須用葡萄糖糾正 3.胃腸道反應(yīng)→小劑量開始,逐漸加量 4.不能與消化酶同服 5.飲食中應(yīng)有一定量的碳水化合物,,1st TEACHING HOSPITALXI
29、NJIANG MEDICALUNIVERSITY,副作用和使用注意,,,,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,腸促胰島素,,GLP-1DPP-4酶抑制劑,40,,,,促進飽感降低食欲,Β細胞:增強葡萄糖依賴的胰島素分泌,,,肝臟: 胰高糖素水平下降減少肝糖輸出,α細胞:減少餐后胰高糖素分泌,,,,胃: 幫助調(diào)節(jié)胃排空,,Adapted from Flint
30、 A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47
31、:159-169.,進食促進GLP-1分泌,降低β細胞負荷,增加β細胞反應(yīng),,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,GLP-1 在人體中的作用,,,一次性皮下注射后時間 (hour),Log Mean (SE)血漿GLP-1 (pM),,-1,0,1,2,3,4,5,1,,10,,100,1000,10000,100000,,,,,,,,,二肽基肽酶-4 (DPP-4
32、) 降解 GLP-1,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Mean ± SEM;N=4-7 (大鼠); p<.05.Adapted from Parkes D, et al. Drug Dev Res. 2001;53:260-267; Eng J, et al. J Biol Chem. 1
33、992;267:7402-7405.,,6,,,,,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,在體內(nèi)DPP-4快速降解GLP-1,,,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,GLP-1 和DPP-Ⅳ抑制劑,,,GLP-1:GLP-1受體激動劑:艾塞那肽(百泌達)5ug/10ug 2次/日GLP-1類似物:利拉魯肽(
34、諾和力)0.6ug/1.2ug/1.8ug 1次/日DPP-Ⅳ抑制劑:西格列?。ń葜Z維)100mg/日沙格列汀 (安立擇 ) 5mg/日,,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,GLP-1 和DPP-Ⅳ抑制劑副作用,,,GLP-1: 惡心嘔吐等胃腸道 DPP-Ⅳ抑制劑: 頭疼等,各種降糖藥物的比較 1,44,2010年中
35、國2型糖尿病防治指南,,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,各種降糖藥物的比較,,45,2010年中國2型糖尿病防治指南,,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,各種降糖藥物的比較,,,安全、有效 依從性佳 降低空腹血糖的同時,降低餐后血糖 降低HbA1C 避免嚴重低血糖 個體化,合理選擇病人,,1st
36、 TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,口服藥的選擇原則,,Adapted from: Del Prato S, et al. Int J Clin Pract. 2005,59:1345-55.,,單一降糖藥治療,降糖藥聯(lián)合治療,降糖藥聯(lián)合1針胰島素,降糖藥聯(lián)合每日2-3針胰島素注射,糖尿病進程,10,9,8,7,6,HbA1c (%),,,,,,,,,,,增大單藥治療的劑量,,
37、1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,2型糖尿病治療進程,,降糖藥聯(lián)合胰島素強化注射,根據(jù) T2DM的自然病程,病理生理 藥理作用 價格 選擇作用機理互補的藥物,,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,口服降糖藥的聯(lián)合應(yīng)用,,美國FDA批準的聯(lián)合用藥療效----------
38、------------------------------------------------------- 聯(lián)合藥物 增加療效 --------------------- 降低HbA1c 降低FBG---
39、---------------------------------------------------------------磺脲類+二甲雙胍 1.5-2.0 3.3-4.4磺脲類+噻唑烷二酮 0.5-1.5 1.7-2.8磺脲類+糖苷酶抑制劑 1.0-1.5
40、 1.1-2.2二甲雙胍+噻唑烷二酮 0.6-0.8 1.1-2.2二甲雙胍+糖苷酶抑制劑 0.5 0.8-1.1二甲雙胍+格列奈類 1.0-1.5 2.2-4.4,,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,口
41、服降糖藥的聯(lián)合應(yīng)用,,,50,2010年中國2型糖尿病防治指南,或,或,,生活方式干預(yù),生活方式干預(yù),一線藥物治療,,二甲雙胍,α-糖苷酶抑制劑或胰島素促分泌劑,二線藥物治療,,胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑,噻唑烷二酮類藥物或DPP-Ⅳ抑制劑,三線藥物治療,,基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素,GLP-1受體激動劑,α-糖苷酶抑制劑或胰島素促分泌劑或噻唑烷二酮類藥物或DPP-Ⅳ抑制劑,四線藥物治療,,,,基礎(chǔ)胰島素+餐時胰島素或每日3次預(yù)混
42、胰島素類似物,基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素,,,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,,,Thank You,,,口服降糖藥的聯(lián)合應(yīng)用,兩藥聯(lián)用仍未達血糖良好控制 加用另一種機制不同藥物 維持原方案+睡前中效胰島素 改用多次胰島素治療,,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,,,二甲雙胍和苯乙雙胍,H
43、 N C NH C NH2 . HCICH2 H2C NH NH,H3C N C NH C NH2 . HCI H3C NH NH,,,,,苯乙雙胍 ( 單基雙胍 ) 格華止 ( 二甲基替代單基雙胍 ),相 同 : 雙胍類衍生物
44、 不 同 : 結(jié)構(gòu)、藥代動力學、代謝、副作用 - 苯乙雙胍親脂性 , 與線粒體結(jié)合抑制有氧代解 - 苯乙雙胍降低氧化代謝活力 , 易產(chǎn)生乳酸代謝產(chǎn)物 - 苯乙雙胍由肝臟代謝 , 10%的白種人群對其有先天性水解障礙,,,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,,,噻唑烷二酮類的作用機制,高選擇性激活PPARγ(peroxisome
45、proliferator activated receptorγ, 過氧化物酶增殖體激活受體γ ) 促進外周組織胰島素引起GLUT1和GLUT4介導(dǎo)的葡萄糖攝取 增強脂肪細胞胰島素激活的GLUT-4轉(zhuǎn)位,,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,,,影響胰島素分泌的藥物(作用于胰腺)胰島素促泌劑: 磺脲類及格列耐類、GLP-1/DPP-4抑制劑胰島素替代 (作用于肝臟、
46、骨骼肌、脂肪)胰島素、預(yù)混胰島素、胰島素類似物影響胰島素效應(yīng)的藥物抑制肝糖輸出 (作用于肝臟)雙胍類、 GLP-1/DPP-4抑制劑降低胰島素抵抗 (作用于肝臟、骨骼肌、脂肪)噻唑烷二酮類和雙胍類延緩碳水化合物的吸收 (作用于腸道)?-糖苷酶抑制劑,Moller DE. Nature. 2001;414:821-827.; Pickup JC, Williams G, eds. Textbook of Diabetes
47、2. Malden, MA: Blackwell;2003:45.5.,2型糖尿病的藥物治療,,降糖藥物作用分類,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,,刺激胰島b細胞分泌胰島素可與b細胞膜上的SU受體特異性結(jié)合關(guān)閉K+通道,使膜電位改變開啟Ca2+通道,細胞內(nèi) Ca2+升高,促使胰島素分泌部分磺酰脲類藥物有外周作用減輕肝臟胰島素抵抗減輕肌肉組織胰島素抵抗,磺酰
48、脲類藥物作用機理,,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,胰島素促分泌劑作用機制,,,聯(lián)合治療理論基礎(chǔ) 單一藥物治療療效逐年減退,長期效果差;發(fā)揮各種藥物不同的優(yōu)勢,全面進行血糖控制聯(lián)合治療的目的 改善糖代謝,長期良好的血糖控制 保護 ? 細胞功能,延緩其衰竭 減輕胰島素抵抗 延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生和死亡 減少不良反應(yīng),,1st TEACHING H
49、OSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用,,DPP-Ⅳ抑制劑,該藥通過抑制DPP-Ⅳ,延長內(nèi)源性GLP-1的半衰期,每日口服一次,就可保持GLP-1的濃度,達到相應(yīng)的藥理作用。Sitangliptin (Januva) 于2006年經(jīng)FDA批準,在美國上市.用于2型糖尿?。糜冢毙吞悄虿『陀刑悄虿⊥Y酸中毒的病人。,,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG M
50、EDICALUNIVERSITY,,,,,,,瑞格列奈,米格列奈、那格列奈,Source: Diabetes 53.(Suppl. 3):S156–S164, 2004.,( Structure of KATP channels & its subunits),B配體,A配體,,1st TEACHING HOSPITALXINJIANG MEDICALUNIVERSITY,,胰島素促分泌劑磺脲類受體結(jié)合位點不同,生理狀態(tài)下
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