抗凝藥物概述課件

1、抗凝藥物,李志華,凝血系統(tǒng),正常生理狀態(tài)下：凝血系統(tǒng)和抗凝血系統(tǒng)處于動態(tài)平衡狀態(tài)病理情況下：凝血系統(tǒng)異常導(dǎo)致血栓形成，抗凝血系統(tǒng)異常導(dǎo)致出血。生理止血過程：小血管內(nèi)膜損傷--激活凝血系統(tǒng)，血小板粘附--纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白多聚體--形成血栓止血，同事血漿中出現(xiàn)抗凝血活動與纖維蛋白溶解活動，防止血凝塊增大或蔓延。,凝血因子,凝血過程分為三個階段：1、凝血酶原活物形成

2、 2、凝血酶形成 3、纖維蛋白原形成凝血酶原復(fù)合物的形成又分為：1、內(nèi)源性凝血2、外源性凝血,內(nèi)源性凝血過程：參與凝血的全部因子均來自血漿,外源性凝血過程：由來自于血液之外的組織因子啟動,,,抗凝藥物發(fā)展史,多靶點(diǎn)iv,多靶點(diǎn)po,多靶點(diǎn)IH,單靶點(diǎn)po/iv,雙靶點(diǎn)iv,單靶點(diǎn)po,,,,,,,,,,,,,,,,,XI

3、a,,IXa,,Xa,,IIa,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,,XIIa,,,VIIa,,肝素+,組織因子,抗凝血酶III,內(nèi)源性凝血途徑,外源性凝血途徑,肝素,,,,,臨床應(yīng)用中的優(yōu)點(diǎn)：抗凝效果顯著，起效快?？煽焖俦恢泻停蛩狒~精蛋白）。臨床應(yīng)用中的缺點(diǎn)：分子量大（平均15KD）、化學(xué)結(jié)構(gòu)上具有不均一性。與血漿蛋白存在非常顯著的非特異性相互作用。皮下注射生物利用度低、藥動學(xué)難以預(yù)測。易引發(fā)出血、血小板減少等副作用。需要進(jìn)行

4、實驗室監(jiān)測。半衰期短（0.5-1h）。,普通肝素,低分子肝素（LMWH）與肝素相比具有的優(yōu)勢：1、出血發(fā)生率低于普通肝素，無需實驗室檢測，病人可居家使用。2、按體重給藥，抗凝效果可以預(yù)測。3、對血小板功能影響小。4、更高的生物利用度（90%）VS30%。5、更長的血漿半衰期4-6hVS0.5-1h。6、分子量小，與Xa結(jié)合選擇性高，對IIa作用弱，不影響已形成的凝血酶，抗血栓作用強(qiáng)。缺點(diǎn)：1、只能注射給藥；2、仍然有H

5、IT風(fēng)險；3、無有效拮抗劑,低分子量肝素：第二代肝素類抗凝劑，是普通肝素酶解或化學(xué)降解產(chǎn)生的片段；不需要持續(xù)靜脈滴注，經(jīng)皮下注射生物利用度高，半衰期較長，出血不良反應(yīng)較少，一般不需要檢測凝血指標(biāo)?？梢杂敏~精蛋白部分中和。,,VIIa,Va,,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,,,,,激活,激活,激活,激活,激活,,,,,,,,組織因子,磺達(dá)肝癸鈉,纖維蛋白原,纖維蛋白,XIIa,,化學(xué)合成肝素類似物：磺達(dá)肝癸鈉,磺達(dá)肝葵鈉：

6、首個化學(xué)全合成的肝素類特異戊糖序列類似物，是FXa選擇性抑制劑，在血漿中，磺達(dá)肝癸鈉并不與其他血漿蛋白結(jié)合，不會引起HIT（血小板減少）。皮下注射生物利用度為 100%，以原型從腎臟排泄,肝素 － 低分子肝素 － 磺達(dá)肝癸鈉,普通肝素 低分子肝素 磺達(dá)肝癸鈉 蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞 高 低

7、 無 生物利用度(SC) 15-30% 90% 100% 激活血小板 強(qiáng) 弱 無 血小板4因子中和

8、 強(qiáng) 弱 無 肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT) 1% 0.1% 0% 監(jiān)測抗凝活性 常規(guī)

9、 非常規(guī) 不需要 骨質(zhì)疏松癥 高 低 無 清除方式 網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟 網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟 腎臟 半衰

10、期（SC) 2h 3-5h 17h 根據(jù)體重調(diào)整 需要 需要 不需要 魚精蛋白中和

11、 可以 部分 不可以,,VIIa,Va,,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,,,,,激活,激活,激活,激活,激活,,,,,,,,組織因子,水蛭素類,纖維蛋白原,纖維蛋白,XIIa,,水蛭素類：水蛭素是由水蛭唾液腺中提取出的由60多個氨基酸組成的小分子蛋白質(zhì)，是迄今最強(qiáng)的一類天然抗凝物質(zhì)，通過抑制凝血酶上纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)

12、而發(fā)揮抗凝作用，同時也有抑制血小板聚集作用。缺點(diǎn)：口服抗凝效果弱，大多靜脈使用，作用時間短，可存在抗原性。,水蛭素,直接抑制凝血酶IIa,抑制血小板聚集,水蛭素類可被應(yīng)用于肝素誘導(dǎo)血小板減少癥患者的抗凝治療。,水蛭素通過直接抑制游離和結(jié)合的凝血酶活性而發(fā)揮抗凝血作用，不受血小板釋放物質(zhì)的影響，有明顯的量效關(guān)系。,水蛭素：比伐盧定,臨床主要用于:肝素導(dǎo)致的血小板減少性血栓預(yù)防手術(shù)后血栓形成防治冠狀動脈成形術(shù)后再狹窄不穩(wěn)定型心絞痛、

13、急性心肌梗死后溶栓的輔助治療DIC、血液透析中血栓形成特點(diǎn)：對已形成的血栓有抗栓作用較少引起出血存在抗原性,美國（FDA）2000年批準(zhǔn)比伐盧定應(yīng)用于非高危急性冠脈綜合征患者的經(jīng)皮冠狀動脈介入治療中，可以作為普通肝素和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻滯劑的替代藥物,華法林,華法林是維生素K拮抗劑，通過抑制維生素K間接的抑制維生素K依賴性凝血因子II、VII、IV、V而發(fā)揮抗凝作用。具有價廉、有效、維持時間長的特點(diǎn)，但治療窗窄，個

14、體差異大，不良反應(yīng)多。,華法林是過去唯一的口服抗凝劑。臨床上應(yīng)用廣泛“主要用于需長期維持抗凝的病人，如深靜脈血栓形成、心臟瓣膜置換術(shù)后及永久心房顫動等。,優(yōu)點(diǎn)：口服吸收率為 100%吸收后60-90min后達(dá)到血藥高峰半衰期約36h主要與白蛋白結(jié)合，結(jié)合率高（99%）,缺點(diǎn)：治療窗窄，劑量不易控制，起效慢藥物相互作用多（肝藥酶誘導(dǎo)劑和抑制劑等都能影響藥效）臨床要求檢測凝血酶原時間,注意事項：,口服華法林后需要進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)測凝

15、血酶原時間( PT) ，測定可反映血漿凝血因子II、VII、X的活性，一般 PT 不應(yīng)超過對照的 1.3-1.5倍，相當(dāng)于INR2.0-3.0；監(jiān)測時間一般要求在1-2 周內(nèi)，每日進(jìn)行監(jiān)測 1次，并以此為調(diào)整劑量標(biāo)準(zhǔn)，穩(wěn)定后 1-2周檢查 1次，同時做尿潛血檢查。,華法林臨床應(yīng)用,,,,新型口服抗凝藥,新型抗凝血藥是以口服為特點(diǎn)，具有單靶點(diǎn)凝血酶抑制作用的一類藥物。包括直接凝血酶抑制劑（達(dá)比加群酯），直接Xa因子抑制劑（利伐沙班、依度沙

16、班、阿派沙班）。優(yōu)點(diǎn)：與常用藥物及食物間的相互作用很小，無需調(diào)整劑量和用藥監(jiān)控。,利伐沙班 醫(yī)保,作用機(jī)制：直接抑制Xa因子；適應(yīng)癥：1、用于擇期性髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者，以預(yù)防深靜脈血栓形成；2、治療成人深靜脈血栓形成；3、用于具有一種或多種危險因素（充血性心力衰竭、高血壓、≥75歲、糖尿病、卒中或TIA）的非瓣膜病性房顫成年患者、以降低卒中和栓塞風(fēng)險。,注意事項：,1、與其它所有抗凝藥一樣無法100%預(yù)防靜脈血

17、栓的發(fā)生，同時也有出血風(fēng)險。2、有明顯肝臟損害或嚴(yán)重腎功能損害患者禁用。3、預(yù)防使用不推薦聯(lián)合用藥。4、當(dāng)使用新型口服抗凝藥物后出血并危及生命時,最佳處理方案可能是選用大劑量新鮮凍血漿或重組活化VII因子5、接受X a因子直接抑制劑治療的患者應(yīng)避免或謹(jǐn)慎使用所有CYP3A4誘導(dǎo)劑或抑制劑(例如大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、苯妥英鈉、抗人類免疫缺陷病毒藥物、抗抑郁藥、鈣拮抗劑、類固醇和吡咯類抗真菌藥)以及P-糖蛋白類藥物(例如地高辛、胺碘酮和

18、免疫抑制劑等)。,注意,1、與CYP3A4誘導(dǎo)劑之間的相互作用：將利伐沙班與強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑(例如利福平、苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥或圣約翰草)合并使用可能導(dǎo)致利伐沙班血藥濃度降低。合并使用強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑時應(yīng)謹(jǐn)慎。,2、在吡咯-抗真菌劑(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制劑(例如利托那韋)全身用藥的患者中，不推薦同時使用利伐沙班。這些活性物質(zhì)是CYP3A4和P-gp的強(qiáng)效抑制劑，因此，可能會升高利

19、伐沙班血藥濃度，引起臨床相關(guān)的出血風(fēng)險升高。,達(dá)比加群酯：IIa因子抑制劑,作用機(jī)制：直接抑制IIa因子阻止纖維蛋白原的活化，阻止血栓形成。,適應(yīng)癥：預(yù)防存在以下一個或多個危險因素的成人非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞（SEE）：1、先前曾有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或全身性栓塞；2、左心室射血分?jǐn)?shù)＜40%；3、伴有癥狀的心衰，NYHA分級≥2級；年齡>=75歲；年齡>=65歲，且伴有以下任一疾?。禾悄虿?、冠心病或高血壓。,療

20、效：預(yù)防髖關(guān)節(jié)術(shù)后VTE的發(fā)生于依諾肝素相當(dāng)或不及依諾肝素II,用法用量：1) 在開始本品治療前應(yīng)通過計算肌酐清除率對腎功能進(jìn)行評估，并以此排除重度腎功能受損的患者（即CrCL < 30 mL/min）。用一大杯水送服，餐時或餐后服用均可。請勿打開膠囊。 2) 成人的推薦劑量為每日口服300mg，即每次1粒150mg的膠囊，每日兩次。 3) 存在高出血風(fēng)險的患者，推薦劑量為每日口服220mg，即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。