妊娠甲狀腺毒癥概述

1、妊娠與甲狀腺功能亢進,武漢協(xié)和醫(yī)院胡 祥2016-5-5,內(nèi) 容,甲狀腺及臨床檢測指標概述甲狀腺毒癥和甲亢妊娠期母體甲狀腺功能的變化妊娠與甲亢,甲狀腺與甲狀腺激素,,,甲狀腺激素的合成、儲存與釋放,甲狀腺激素的結(jié)構(gòu)與生物活性,,甲狀腺激素(TH)是酪氨酸的碘化物，包括四碘甲腺原氨酸(T4，也稱甲狀腺素，thyroxine)、三碘甲腺原氨酸(T3)和極少量的逆三碘甲腺原氨酸(rT3)T4與T3都具有生物活性，T4的日分泌量為

2、T3的10多倍，但T3的生理活性為T4的3-8倍。rT3不具有甲狀腺激素的生物活性。,甲狀腺激素與血漿蛋白結(jié)合,甲狀腺激素的代謝,血中半衰期 T4：7天T3：1.5天脫碘作用降解：脫碘是調(diào)節(jié)甲狀腺激素生物活性的特別方式通過在外環(huán)脫碘，T4轉(zhuǎn)化為有生物活性的T3，或內(nèi)環(huán)上脫碘而成為無生物活性rT3，繼續(xù)內(nèi)環(huán)脫碘，T3轉(zhuǎn)變?yōu)闊o生物活性的T2,T4（儲運形式）,（外環(huán)脫碘）,（內(nèi)環(huán)脫碘）,T2（無活性）,（內(nèi)環(huán)脫碘）,甲狀腺激素的調(diào)

3、節(jié),Ⅰ型脫碘酶： 兼有外環(huán)脫碘及內(nèi)環(huán)脫碘的功能，將甲狀腺分泌的T4轉(zhuǎn)化為循環(huán)T3，提供給外周組織Ⅱ型脫碘酶： 僅有外環(huán)脫碘的活性，在T4，T3血漿濃度不定時，仍起調(diào)節(jié)和維持局部組織尤其是神經(jīng)系統(tǒng)T3濃度的作用（胎兒亦同）Ⅲ型脫碘酶：僅有內(nèi)環(huán)脫碘的活性， 胎盤和胎兒組織中，活性增高調(diào)節(jié)可循環(huán)T3水平，使胎兒免于高濃度T3環(huán)境,甲狀腺自身抗體：TPOAb,TPOAb是以前的甲狀腺微粒體抗體（TMAb) 的主要成分主要用于診斷自身免疫性

4、甲狀腺疾病。TPOAb 對于甲狀腺細胞具有細胞毒性作用,引起甲狀腺功能低下目前測定TPOAb多應(yīng)用髙度純化的天然或重組的人甲狀腺過氧化物酶(TP0)作為抗原，采用RIA、ELISA、ICMA等方法進行測定，敏感性和特異性都明顯提高。傳統(tǒng)的不敏感的、半定量的TMAb測定已被淘汰TPOAb測定的陽性切點值 (cut-off value)變化很大,由于各實驗室使用的方法不同、試 劑盒檢測的敏感性和特異性不同而有差異,TPOAb測定的臨床應(yīng)

5、用,診斷自身免疫性甲狀腺疾病，如自身免疫性甲狀腺炎，Graves病等TPOAb陽性是 IFNa、IL-2或鋰治療期間出現(xiàn)甲減的危險因素胺碘酮治療期間出現(xiàn)甲狀腺功能異常的危險因素Down綜合征患者出現(xiàn)甲減的危險因素妊娠期間甲狀腺功能異?；虍a(chǎn)后甲狀腺炎的 危險因素流產(chǎn)和體外授精失敗的危險因素,甲狀腺自身抗體： TgAb,TgAb是一組針對甲狀腺球蛋白（Tg)不同抗原決定簇的多克隆抗體，以IgG型為主，也有IgA和IgM型抗體。一

6、般認為TgAb對甲狀腺無損傷作用測定方法經(jīng)歷與TPOAb相似的改進，敏感性顯著增髙臨床應(yīng)用:自身免疫性甲狀腺疾病的診 斷：其意義與TPOAb基本相同，抗體滴度變化也具有一致 性;分化型甲狀腺癌（DTC）：血清TgAb測定主要作為血清Tg測定的輔助檢 查因為血清中存在低水平的TgAb可以干擾Tg測定，視采用的Tg測定方法，可引起Tg水平假性增高或降低。因此， Tg測定時要同時測定TgAb。,甲狀腺自身抗體：TRAb,TRAb相關(guān)

7、的3個概念:TSH受體抗體（TRAb)：TRAb 陽性提示存在針對 TSH受體的自身抗體，但是不能說明該抗體具有什么功能， Graves病患者存在TRAb 一般視為甲狀腺刺激抗體（TSAb)。 TSAb：是 TRAb 的一個類型，具有刺激TSH受體、引起甲亢的功能,是Graves病的致病性抗體。甲狀腺刺激阻斷抗體（TSBAb)：也是 TRAb 的一個類型，具有占據(jù)TSH受體、阻斷TSH與受體結(jié)合而引起甲減的功能，是部 分自身免疫甲

8、狀腺炎發(fā)生甲減的致病性抗體。個別自身免 疫性甲狀腺疾病患者可以有TSAb和TSBAb交替出現(xiàn)的現(xiàn) 象，臨床表現(xiàn)甲亢與甲減的交替變化。測定TRAb采用放射受體分析法，為目前大多數(shù)臨床實驗室常規(guī)檢測的項目；測定TSAb和TSBAb則采用生物分析法，通常僅用于研究工作。,TRAb測定的臨床應(yīng)用:,初發(fā)Graves病60% ~ 90%陽性，“甲狀腺功能正常的Graves眼病”可以陽性對預測抗甲狀腺藥物治療后甲亢復發(fā)有一定意義，抗體陽性者預測

9、復發(fā)的特異性和敏感性約為50% ,但抗體陰性的預測意義不大對于有Graves病或病史的妊娠婦女,有助于預測胎 兒或新生兒甲亢發(fā)生的可能性，因為該抗體可以通過胎盤，刺激胎兒的甲狀腺產(chǎn)生過量甲狀腺激素,甲狀腺球蛋白,Tg由甲狀腺濾泡上皮細胞分泌，是甲狀腺激素合成和儲存的載體。血清Tg水平升高與以下3個因素有關(guān)：甲狀腺腫；甲狀腺組織炎癥和損傷；TSH、人絨毛膜促性腺激素 (hCG)或TRAb對甲狀腺刺激。,血清Tg測定的臨床應(yīng)用,非

10、腫瘤性疾病：評估甲狀腺炎的活動性，炎癥活動期血清Tg水平增髙。診斷口服外源甲狀腺激素所致的甲狀腺毒癥，其特征為血清Tg不增高。分化型甲狀腺癌（DTC）：血清Tg主要作為DTC的腫瘤標志物，監(jiān)測其復發(fā)具有很高的敏感性和特異性。但前提是TgAb陰性,因為TgAb干擾Tg的測定結(jié)果。,甲狀腺毒癥和甲亢,甲狀腺毒癥（thyrotoxicosis）指各種原因造成的血中FT4和/或FT3升高導致組織暴露于過量甲狀腺激素條件下而發(fā)生的一組臨

11、床綜合征；甲狀腺功能亢進癥（hyperthyroidism，簡稱甲亢）是甲狀腺毒癥的原因之一，即指甲狀腺本身功能亢進，持續(xù)性合成和分泌TH增多而引起的甲狀腺毒癥。,甲狀腺毒癥的病因,甲狀腺自身分泌甲狀腺激素過多Graves病、多結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫、毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫等、甲狀腺自主高功能腺瘤、碘致甲亢（Iodine-induced hyperthyroidism）、垂體TSH瘤等損傷亞急性甲狀腺炎、亞急性淋巴細胞性甲狀腺炎（無

12、痛性甲狀腺炎、Silent thyroiditis ）、橋本甲狀腺炎、產(chǎn)后甲狀腺炎 外源性,,,血清甲狀腺素結(jié)合球蛋白（TBG）增加血清絨毛膜促性腺激素（hCG）增加胎盤Ⅱ型、Ⅲ型脫碘酶活性增加Ⅰ型脫碘酶： 兼有外環(huán)脫碘及內(nèi)環(huán)脫碘的功能，將甲狀腺分泌的T4轉(zhuǎn)化為循環(huán)T3，提供給外周組織Ⅱ型脫碘酶： 僅有外環(huán)脫碘的活性，在T4，T3血漿濃度不定時，仍起調(diào)節(jié)和維持局部組織尤其是神經(jīng)系統(tǒng)T3濃度的作用（胎兒亦同）Ⅲ型脫碘酶：僅有內(nèi)

13、環(huán)脫碘的活性， 胎盤和胎兒組織中，活性增高調(diào)節(jié)可循環(huán)T3水平，使胎兒免于高濃度T3環(huán)境對碘需求量增加妊娠時腎小球濾過率增加，碘的清除率增加母體結(jié)合型T4、T3增加，維持FT4水平平衡胎兒在妊娠12周后需要碘合成甲狀腺激素,妊娠期母體TH產(chǎn)生和代謝的變化,妊娠最明顯的改變雌激素引起肝臟合成TBG增加 TBG 糖基化增加，代謝清除率減慢血清TBG達到非妊娠時基值的1.5～2倍， 這種變化從妊娠6-10周開始，持

14、續(xù)妊娠的全程妊娠期血清TT4增加，是非妊娠時的1.5-2倍,Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53.,TBG增加導致TT4水平升高,,,妊娠時血清hCG 的濃度逐漸增加，主要影響妊娠1-3個月（T1期）hCG與TSH結(jié)構(gòu)相似，刺激甲狀腺細胞TSH受體，導致甲狀腺激素分泌增加甲狀腺激素增加，在妊娠8-14周可以抑制垂體TSH，血清TSH水平下降hCG與TSH呈現(xiàn)一種鏡像關(guān)系。血清hCG濃度每增加10

15、,000 IU/L，血清T4濃度增加0.6 pmol/L，同時血清TSH濃度減少0.1mIU/L,hCG升高導致TSH水平下降,妊娠期hCG、TSH水平的變化,Harada A, J Clin Endocrirol Metab,1979,,妊娠期血清TSH、TT4和 FT4 的正常參考范圍不同，應(yīng)該確定妊娠期特異性的，特別是妊娠早期的正常參考范圍,Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53.,妊娠期甲狀腺功能評價指

16、標的變化,妊娠期甲亢的危害,母體：易出現(xiàn)妊高癥、先兆子癇、心力衰竭 甲狀腺危象、流產(chǎn)、胎盤早剝胎兒：宮內(nèi)生長停滯、早產(chǎn)兒、死胎 先天畸形、新生兒死亡發(fā)生率增加 足月小樣兒：是正常妊娠婦女的9倍 新生兒甲亢：GD孕婦中患病率1-2％,Millar LK. Obstet Gynecol,1994, 84:946 –949.Momotani N. J

17、 Clin Endocrinol Metab, 1997,82:3633-3636.,妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南妊娠期甲狀腺毒癥部分,中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會 中華醫(yī)學會圍產(chǎn)醫(yī)學分會,摘錄,推薦分級,妊娠期甲狀腺毒癥推薦內(nèi)容和推薦級別,問題34:妊娠期甲狀腺毒癥的病因,妊娠期甲狀腺毒癥患病率為1%，其中臨床甲亢占0.4% , 亞臨床甲亢占0.6%。分析病因，Graves病占85%，包括妊娠前和新發(fā)Graves?。蝗焉锛卓壕C合征（

18、syndrome of gestational hyperthyroidism, SGH)也稱為一過性甲亢（transient hyperthyroidism)，占10%；甲狀腺高功能腺瘤、結(jié)節(jié)甲狀腺腫、葡萄胎等僅占 5% 。推薦7-l：T1期血清TSH<0.1 mIU/L，提示存在甲狀腺毒癥的可能。應(yīng)當進一步測定FT4、TT3、TRAb和TPOAb。但是禁忌使用131碘攝取率和放射性核素掃描檢查。禁忌131碘治療（推薦級別

19、A）。,T1期妊娠1~12周（妊娠早期）T2期妊娠13~27周（妊娠中期）T3期妊娠28~40周（妊娠晚期）,問題35:妊娠甲亢綜合征(SGH)的診斷,SGH發(fā)生在妊娠前半期，呈一過性，與hCG產(chǎn)生增多，過 度刺激甲狀腺激素產(chǎn)生有關(guān)。臨床特點是8-10周發(fā)病, 心悸、焦慮、多汗等高代謝癥狀，血清FT4和TT4升高，血清TSH降低或者不能測及，甲狀腺自身抗體陰性。本病與妊娠劇吐相關(guān)，30%-60% 妊娠劇吐者發(fā)生SGH。Tan等報

20、告39例妊娠甲亢合并妊娠劇吐，妊娠8-9周 FT4升高至40pmol/L，妊娠14-15周FT4恢復正常，妊娠19周 TSH仍處于被抑制狀態(tài)。SGH需要與Graves病甲亢鑒別，后者常伴有眼征及TRAb、TPOAb等甲狀腺自身抗體陽性。推薦7-2：血清TSH妊娠特異參考值上限，排除妊娠甲亢綜合征(SGH）后，甲亢診斷可以成立（推薦級別A）。,問題36:妊娠甲亢綜合征的處理,SGH以對癥治療為主。妊娠劇吐需要控制嘔吐，糾正脫水，維持

21、水電解質(zhì)平衡。不主張給予ATD治療，因為一般在妊娠14 ~ 18周,血淸甲狀腺激素可以恢復至正常。當SGH與 Graves甲亢鑒別困難時，可以短期使用ATD[如丙基硫氧嘧啶 (PTU)]。Graves病甲亢不易緩解，需要ATD進一步治療。推薦7-3：SGH與胎盤分泌過量的hCG有關(guān)，治療以支持療法為主，糾正脫水和電解質(zhì)紊亂。不主張給予ATD治療（推薦級別A）。,問題37: Graves病婦女懷孕前治療方法的選擇,如果Graves病

22、患者選擇甲狀腺手術(shù)切除或者131碘洽療，有下述推薦要點:患者TRAb高滴度，計劃在2年內(nèi)懷孕者， 應(yīng)當選擇甲狀腺手術(shù)切除。因為應(yīng)用131碘治療后，TRAb保持高滴度持續(xù)數(shù)月之久，影響胎兒的質(zhì)量；131碘治療前48 h，需要做妊娠試驗，核實是否懷孕，以避免131碘對胎兒的輻射 作用；甲狀腺手術(shù)或者131碘治療后6個月方可懷孕。這個階段接受L-T4的替代治療，使血清TSH維持在0.3 ~2.5 mlU/L水平。如果Graves病患者

23、選擇ATD治療，有下述推薦要點：甲巰咪唑（MMI)和PTU對母親和胎兒都有風險;MMI有可能致胎兒畸形的風險，所以建議計劃懷孕前停用MMI，改換 PTU。妊娠T1期優(yōu)先選用PTU，MMI為二線選擇；T1期過 后，再改換為MMI，避免PTU的肝臟毒性發(fā)生。,問題37: Graves病婦女懷孕前治療方法的選擇（續(xù)）,妊娠期間甲狀腺功能狀態(tài)與妊娠結(jié)局直接相關(guān)。甲狀腺毒癥控制不良與流產(chǎn)、妊娠高血壓、早產(chǎn)、低體重兒、宮內(nèi)生長限制、死產(chǎn)（胎

24、兒在分娩時死亡）、甲狀腺危象及孕婦充血性心衰相關(guān)。推薦7-4：已患甲亢的婦女最好在甲狀腺功能控制至正常后考慮懷孕，131碘治療的甲亢患者至少需要6個月后懷孕（推薦級別A）。,問題38:控制妊娠期發(fā)生的甲亢如何選擇藥物？,常用的ATD有兩種：MMI和PTU。MMI致胎兒發(fā)育畸形已有報道，主要是皮膚發(fā)育不全和“甲巰咪唑相關(guān)的胚胎病”，包括鼻后孔和食管的閉鎖、顏面畸形。所以在懷孕前和妊娠TI期優(yōu)先選擇PTU，避免使用MMI。但是最近美國

25、FDA報告PTU可能引起肝臟損害，甚至導致急性肝臟衰竭，建議僅在妊娠T1期使用PTU，以減少造成肝臟損傷的幾率。所以， 除T1期外，優(yōu)先選擇MMI。Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis: Management Guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinica

26、l Endocrinologists. Thyroid. June 2011, 21(6): 593-646.RECOMMENDATION 13：Methimazole should be used in virtually every patient who chooses antithyroid drug therapy for GD, except during the first trimester of pregnancy

27、when propylthiouracil is preferred, in the treatment of thyroid storm, and in patients with minor reactions to methimazole who refuse radioactive iodine therapy or surgery. 1/++0,問題38:控制妊娠期發(fā)生的甲亢如何選擇藥物？（續(xù)）,PTU與MMI的等效劑量比是1

28、0:1 到 15:1 (即PTU100mg=MMI7.5-10mg)。ATD 起始劑量取決于癥狀的嚴重程度及血清甲狀腺激素的水平。ATD 起始劑量如下：MMI 5-15 mg/d,或者 PTU 50-300 mg/d，每日分次服用。對于PTU引起的急性肝衰竭國內(nèi)尚缺乏調(diào)査報告。在PTU和MMI轉(zhuǎn)換時應(yīng)當注意監(jiān)測甲狀腺功能變化及藥物不良反應(yīng)（特別是血象和肝功能）。,問題38：控制妊娠期發(fā)生的甲亢如何選擇藥物？(續(xù)）,?腎上腺素受體阻斷劑

29、，普萘洛爾20 ~ 30 mg/d，每6-8h 服用，對控制甲亢高代謝癥狀有幫助。應(yīng)用?受體阻斷劑長期治療與宮內(nèi)生長限制、胎兒心動過緩和新生兒低血糖癥相關(guān), 使用時應(yīng)權(quán)衡利弊，且避免長期使用。 ?腎上腺素受體阻斷劑可用于甲狀腺切除術(shù)前準備。推薦7-5：控制妊娠期甲亢，T1期優(yōu)先選擇PTU，MMI為二線選擇。T2、T3期優(yōu)先選擇MMI（推薦級別I）。推薦7-6：控制妊娠期甲亢，不推薦ATD與L-T4聯(lián)合用藥。 因為這樣會增加ATD

30、的治療劑量，導致胎兒出現(xiàn)甲減（推薦級別D）。,問題39：妊娠期甲亢控制的目標,ATD可以通過胎盤屏障。為了避免對胎兒的不良影響，應(yīng) 當使用最小劑量的ATD實現(xiàn)其控制目標，即孕婦血清FT4值接近或者輕度高于參考值上限。治療起始階段每2 ~4周監(jiān)測一次TSH和FT4，達到目標值后每4 ~6周監(jiān)測一次。應(yīng)該避免ATD的過度治療，因為有導致胎兒甲狀腺腫及甲減的可能。孕婦血清FT4是甲亢控制的主要監(jiān)測指標因為血清TSH在妊娠期間幾乎測不到。

31、不推薦血淸TT3作為監(jiān)測指標,因為有文獻報道母體TT3達到正常時，胎兒的TSH已經(jīng)升高；但是T3型甲狀腺毒癥孕婦除外。,問題39：妊娠期甲亢控制的目標（續(xù)）,從自然病程看，Graves病甲亢在妊娠T1期可能加重，此后逐漸改善。所以，妊娠中后期可以減少ATD劑量，在妊娠T3期有 20%-30%患者可以停用ATD；但伴有高水平TRAb的孕婦除外，這些病例中ATD需持續(xù)應(yīng)用直到分娩。Graves病癥狀加重經(jīng)常發(fā)生在分娩后。推薦7-7

32、：妊娠期間監(jiān)測甲亢的控制指標首選血清FT4。 控制的目標是使血清FT4接近或者輕度髙于參考值的上限（推薦級別B）。推薦7-8：應(yīng)用ATD治療的婦女，F(xiàn)T4和TSH應(yīng)當每2~6 周監(jiān)測一次（推薦級別B)。,問題40：妊娠期間可否采取手術(shù)疔法治療甲亢？,妊娠期甲亢采取甲狀腺切除術(shù)的適應(yīng)證是:對ATD過敏;需要大劑量ATD才能控制甲亢；患者不依從ATD 治療。如果確定手術(shù)，T2期是最佳時間。手術(shù)時測定孕婦 TRAb滴度，以評估胎兒發(fā)

33、生甲亢的潛在危險性。推薦應(yīng)用 ?受體阻斷劑和短期碘化鉀溶液（50 ~ 100 mg/d)行術(shù)前準備推薦7-9：妊娠期間原則上不采取手術(shù)療法治療甲亢。如果確實需要，甲狀腺切除術(shù)選擇的最佳時機是T2期的后半期(推薦級別A)。,問題41：孕婦TRAb滴度測定的意義,TRAb滴度是Graves病活動的主要標志。TRAb滴度升髙提示可能發(fā)生下列情況：胎兒甲亢；新生兒甲亢;胎兒甲減;新生兒甲減;中樞性甲減。上述并發(fā)癥的發(fā)生依賴下述因素

34、:妊娠期間甲亢控制不佳可能誘發(fā)短暫的胎兒中樞性甲減；過量ATD與胎兒及新生兒甲減有關(guān)；在妊娠22-26周時高滴度TRAb是胎兒或新生兒甲亢的危險因素；95%活動性Graves甲亢的TRAb滴度升高，并且在甲狀腺切除手術(shù)后依然持續(xù)升髙。,問題41：孕婦TRAb滴度測定的意義(續(xù)),妊娠Graves病需要監(jiān)測TRAb的適應(yīng)證:母親有活動性甲亢；放射性碘治療病史;曾有生產(chǎn)甲亢嬰兒的病史;曾在妊娠期間行甲狀腺切除術(shù)治療甲亢。在

35、活動性 Graves病或者既往Graves甲亢病史的孕婦，胎兒及新生兒甲亢的發(fā)病率分別為1%和5% ，如果未及時診斷和予以治療會增加胎兒/新生兒甲亢的發(fā)病率及死亡率。妊娠24 ~ 28周時測定血清TRAb對評估妊娠結(jié)局是有幫助的。TRAb髙于參考值上限3倍以上提示需要對胎兒行密切隨訪，最好與母嬰治療醫(yī)師合作。所以有人推薦在妊娠24 ~28 周時檢測，因為抗體濃度一般在妊娠20周時開始降低。推薦7-10：如果患有Graves病甲亢，或

36、者既往有Graves病病史，應(yīng)當在妊娠20 ~24周測定血清TRAb。此時的TRAb滴度對評估妊娠結(jié)局有幫助（推薦級別B)。,問題43: Graves甲亢哺乳期如何治療？,哺乳期間適量服用ATD是安全的。因為PTU的肝臟毒性原因，應(yīng)當首選MMI。MMI劑量達到20 ~30 mg/d，對于母嬰都是安全的。PTU可以作為二線藥物，300 mg/d也是安全的。 服藥方法是在哺乳后分次服藥，并且監(jiān)測嬰兒的甲狀腺功能。推薦7-12：哺乳期