先天性腎上腺皮質增生與高血壓概要

1、先天性腎上腺皮質增生與高血壓,南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院狄福松,定義,先天性腎上腺皮質增生（Congenital adrenal hyperplasia，CAH）是一組先天性染色體隱性遺傳性疾病。由于類固醇激素合成過程中某些酶先天性缺陷，導致腎上腺皮質束狀帶合成的皮質醇不足，經過負反饋作用使下丘腦CRH和垂體ACTH分泌增加，促使兩側腎上腺皮質增生。,定義,腎上腺性征異常綜合征（adrenogenital syndrome）是由于男

2、性化腎上腺腫瘤或CAH引起的腎上腺雄激素增多的總稱。嬰兒、兒童期雄激素過多，在女孩可引起外生殖器含糊、陰蒂肥大和男性化；在男孩則可引起男性假性性早熟。,發(fā)病,腎上腺皮質是合成糖皮質激素、鹽皮質激素和性激素的場所，CAH時由于糖皮質激素不足，ACTH增高，往往伴有電解質紊亂、高血壓（或低血壓）、性腺發(fā)育異常。在進行高血壓鑒別診斷時，應注意CAH伴高血壓。,正常腎上腺解剖,腎上腺激素合成途徑,生化基礎,腎上腺皮質類固醇的原料是膽固醇。膽固

3、醇與腎上腺皮質細胞表面的LDL受體結合，以膽固醇酯的形式儲存。這種膽固醇酯儲存形式受到相對作用酶（膽固醇酯酶和膽固醇酯合成酶）調控。ACTH和促性腺激素可刺激膽固醇酯酶，使膽固醇分解并抑制膽固醇酯合成酶，使之以游離膽固醇形式儲存，參與類固醇激素合成。,生化基礎,在糖、鹽和性類固醇激素合成過程中，首先是膽固醇釋放、彌散進入線粒體內膜，并經過類固醇急性調節(jié)蛋白（steroidogenic acute regulatory protein,

4、StAR）快速調節(jié)，即通過加快基因轉錄和P450類固醇羥化酶來實現，使膽固醇轉化為孕烯醇酮，這是類固醇激素的前體，并經一系列酶的催化分別合成糖、鹽和性類固醇激素。,生化基礎,腎上腺皮質類固醇合成過程中需要多種酶的參與，除3β-羥類固醇脫氫酶外，其他各種類固醇酶都屬于細胞色素P450。至今發(fā)現有200~300種細胞色素P450。類固醇激素合成中每個酶都有同功酶，且在腎上腺外組織中也有類似活性的其他酶。因此，當腎上腺類固醇合成酶完全缺乏時，

5、在血液循環(huán)中仍有一定水平的類固醇激素。,類固醇激素合成途徑,,先天性腎上腺皮質增生癥---遺傳背景,CAH為常染色體隱性遺傳病，父母為雜合子，患者為純合子，每生育一胎，有1/4可能為純合子患兒。典型CAH發(fā)病率約1/10,000，非典型者為典型者的10倍，且不同種族CAH的發(fā)病率差別很大。,先天性腎上腺皮質增生癥---歷史,1865年最早報道CAH，尸解發(fā)現一例外觀“男性”者具有女性內生殖器和腎上腺增生。1962年證實CAH為常染色

6、體隱性遺傳。1977年發(fā)現HLA與21-羥化酶缺乏癥相關。1980年分離出21-羥化酶基因。1984年產前給予孕母地塞米松成功治療一例患CAH的女性患兒，出生時性征分化正常。,先天性腎上腺皮質增生癥---分類,21-羥化酶缺乏11β-羥化酶缺乏17α-羥化酶缺乏3 β-羥類固醇脫氫酶缺陷癥類脂性腎上腺皮質增生醛固酮合成酶缺乏癥,21-羥化酶缺陷（P450C21缺陷）,編碼人類21-羥化酶的基因有兩個，均位于6號染色體短臂

7、21.3區(qū)，分別為P450C21A和P450C21B，長度均為3.4kb，由10個外顯子組成，其中21B為功能基因，21A為假基因，他們與新近發(fā)現的x、y基因共同組成基因簇。,21-羥化酶缺陷（P450C21缺陷）,21-羥化酶缺陷患者P450C21B基因可能發(fā)生三種改變：基因缺失、基因互換和基因點突變。21-羥化酶缺陷為最常見的CAH，約占CAH的90%~95%。,21-羥化酶缺陷圖示,StAR,ACTH,膽固醇,孕烯醇酮,孕酮,脫

8、氧皮質酮,皮質酮,醛固酮,17-羥孕烯醇酮,17-羥孕酮,11-脫氧皮質酮,皮質醇,脫氫表雄酮,雄烯二酮,,,,,,,,,,,,,,,,21-羥化酶CYP21A2,21-羥化酶缺陷分型,21-羥化酶缺陷癥按其酶缺陷程度可以分為三型：單純男性化型（又稱為代償型）失鹽型不典型型（遲發(fā)型）,21-羥化酶缺陷的不同類型,21-羥化酶缺陷的診斷,主要根據臨床表現，如新生兒女嬰外生殖器含糊，陰蒂肥大，陰毛提前出現，兒童期生長速度快，骨骺融合

9、提前，青春期月經不來潮，聲音粗而低沉，體型矮小結實；男孩出生時基本正常，1~2歲外生殖器增大，陰毛提前出現，呈“早熟性生殖器巨大畸形”，呈男性假性性早熟。對于失鹽型患者則可有拒食、不安、嘔吐，伴脫水、低血鈉、高血鉀、代謝性酸中毒等。,21-羥化酶缺陷的診斷,其次是實驗室檢查資料：①血ACTH升高，皮質醇低于正?；蛘５拖蓿虎谘獫{PRA有不同程度升高，醛固酮可以升高也可降低（嚴重失代償時）；③血17-羥孕酮升高比正常高數十倍甚至數百倍，是

10、診斷21-羥化酶缺陷癥較可靠依據，同時雄烯二酮和睪酮均升高；④低血鈉、高血鉀、代謝性酸中毒（pH下降）；⑤血ACTH興奮試驗： 17-羥孕酮基礎值>6nmol/L，興奮后可以達60nmol/L，而F反應低下；⑥性染色體核型分析明確遺傳性別。,21-羥化酶缺陷的鑒別診斷,（1）單純男性化型男孩與真性性早熟鑒別（2）女性患者與真性兩性畸形鑒別（3）與其他CAH類型鑒別，如11β-羥化酶缺陷，3β羥類固醇脫氫酶缺陷，18-羥化酶缺陷

11、、類脂性腎上腺增生等。,11β-羥化酶缺陷（P450C11缺陷）,本型發(fā)病率較低（1/100,000新生兒），在CAH中第二常見，占CAH總數的7%左右。 11β-羥化酶缺陷基因突變位于P450CYP11β1基因的第6至第8個外顯子，有兩種類型：一類僅影響皮質醇的合成；另一類影響醛固酮和皮質醇的合成。,11β-羥化酶缺陷圖示,StAR,ACTH,膽固醇,孕烯醇酮,孕酮,脫氧皮質酮,皮質酮,醛固酮,17-羥孕烯醇酮,17-羥孕酮,11-脫

12、氧皮質酮,皮質醇,脫氫表雄酮,雄烯二酮,,,,,,,,,,,,,,,,11β-羥化酶CYP11β1,11β-羥化酶缺陷,11β-羥化酶缺陷癥引起皮質醇合成不足，ACTH分泌過高，導致皮質醇前體11-脫氧皮質醇增高，雄激素增高，DOC生成過多，雖然DOC活性僅為醛固酮的1/3，但大量DOC可以導致血鈉維持正常，還可以引起高血壓和低血鉀。,11β-羥化酶缺陷的診斷,（1）臨床表現：與21-OHD單純男性化型相同，但男性化程度較輕。多數患者

13、血壓中度升高，呈持續(xù)性，用糖皮質激素可以使血壓下降。（2）實驗室檢查結果：血ACTH升高，皮質醇正常低限或降低；血DHEA和T升高；PRA和醛固酮降低，高血壓，低血鉀，堿中毒。,11β-羥化酶缺陷的鑒別診斷,（1）與21-OHD的鑒別（2）與P450C17缺陷的鑒別（3）與男性真性性早熟、腎上腺雄性化腫瘤相鑒別,17α-羥化酶缺陷（P450C17α缺陷）,這是一種罕見的CAH，約占CAH的1%。由于P450C17α缺陷，使孕酮不能

14、轉化為17羥孕酮，使皮質醇合成不足，ACTH升高，孕酮、皮質醇、DOC分泌增多，引起鈉水潴留、高血壓、低血鉀等。由于雌雄激素合成均受阻，出現男性假兩性畸形，女性性幼稚和原發(fā)性閉經。,17α-羥化酶缺陷（P450C17α缺陷）,P450C17α具有17α-羥化酶和17,20裂解酶活性。 P450C17α在腎上腺和性腺表達，基因位于10號染色體長臂24~25區(qū)，基因突變使17α-羥化酶和17,20裂解酶雙重生理作用受損，引起相應臨床表現。,

15、17α-羥化酶缺陷圖示,StAR,ACTH,膽固醇,孕烯醇酮,孕酮,脫氧皮質酮,皮質酮,醛固酮,17-羥孕烯醇酮,17-羥孕酮,11-脫氧皮質酮,皮質醇,脫氫表雄酮,雄烯二酮,,,,,,,,,,,,,,,17α-羥化酶CYP17,,,17α-羥化酶缺陷的診斷,根據臨床特點：低腎素高血壓和性征異常（男性假兩性畸形，女性因雌激素缺乏表現性幼稚、青春期第二性征不發(fā)育和原發(fā)性閉經）。結合實驗室檢查結果：血ACTH偏高，皮質醇偏低，血孕酮、DOC

16、和B增高，血T和E2、尿17OHCS及17-KS均低，血漿PRA下降，醛固酮正常或增高或降低，ACTH試驗時DOC、B明顯升高，血FSH和LH升高，診斷可以成立。,3β-羥類固醇脫氫酶缺乏癥(3β-HSD),本征為CAH中罕見，由于3β-HSD引起孕烯醇酮無法轉化為孕酮，17-羥孕烯醇酮不能轉化為17-羥孕酮，因而使鹽、糖皮質類固醇合成受阻，只能合成DHEA和雄烯二醇，這是一種弱作用的雄激素，在女性引起男性化，在男性則表現為男性化不完全

17、，可以有尿道下裂、隱睪等。,3β-HSD的診斷,根據臨床特點：失鹽，腎上腺皮質功能不全，性征異常（男性不同程度女性化，女性生殖器男性化）應考慮本病。結合實驗室檢查特點：孕烯醇酮、17-羥孕烯醇酮、DHEA等升高，而孕酮、17-羥孕酮、雄烯二酮等降低，血ACTH、PRA升高，尿17OHCS、17KS降低等，診斷可以成立。,類脂性腎上腺皮質增生（P450SCC缺乏）,本癥又稱為類固醇急性調節(jié)蛋白（StAR）缺乏癥，由于StAR基因編碼突變所

18、致，使膽固醇不能轉化為孕烯醇酮，使腎上腺皮質的鹽、糖和性類固醇激素均發(fā)生障礙，腎上腺體積增大伴脂肪浸潤而得名。本癥極為罕見，若不及時給予鹽、糖皮質激素，多于嬰兒期夭折。,醛固酮合成酶缺陷癥,皮質酮（B）經過18-羥皮質酮再轉化為醛固酮的過程中需要經過18-羥化酶（CMOⅠ）和18-氧化酶（CMOⅡ）的催化。編碼CMOⅠ的基因為CYP11B2和CYP11B1，它們位于8號染色體長臂的21~23區(qū)，兩個基因可以誘導11β-羥化酶和18-羥

19、化酶，但CYP11B1不誘導18-氧化酶。由于醛固酮合成酶（ CMOⅠ和CMOⅡ ）基因缺陷而引起本病。,醛固酮合成酶缺陷癥的診斷,根據醛固酮合成障礙引起的一系列失鹽表現：低鈉、高鉀、酸中毒，嚴重時循環(huán)衰竭而致命。這種癥狀隨年齡增長而減輕，到成年時通常無癥狀。患者無糖皮質類固醇及性激素異常。測定皮質酮/18-羥皮質酮比例和18-羥皮質酮/醛固酮比例，有助于CMOⅠ和CMOⅡ 缺陷的區(qū)別。,CAH的治療原則,一旦CAH診斷成立應盡早給予治

20、療，選擇糖皮質激素，必要時加用鹽皮質激素，以維持生理需要，抑制過高的ACTH，抑制雄激素過高，防止骨骼成熟，恢復正常青春期發(fā)育。對外生殖器畸形可以采用矯形手術，為成年期的婚姻和生育創(chuàng)造條件。,糖皮質激素治療,制劑：選用氫化可的松或可的松比較符合生理，不選用地塞米松等長效制劑，因為其對生長的抑制作用強。在缺乏氫化可的松和可的松時可以選用強的松。劑量：糖皮質激素劑量稍大才能抑制過高的ACTH，繼而抑制雄激素過高。如兒童可的松10~20mg

21、/m2/d，分2~3次，早1/2，中、晚各1/4，1~2個月后根據臨床和生化在調整劑量。副作用：劑量過大可抑制兒童生長，蛋白分解作用，骨密度改變和藥物性庫興等。,各種類固醇制劑生物活性比較,CAH糖皮質激素治療中注意點,1、CAH患者遇到感染、發(fā)熱、外科手術等應激時，在原有糖皮質激素替代治療基礎上，再增加用量2~3倍，短期應用也可以靜脈滴注氫考50~100mg。待應激過后再恢復原基礎用量。2、對常規(guī)氫考治療抑制過高ACTH效果不佳時

22、，也可試用地塞米松2~4天，劑量20~30μg/kg/d，以后再改為強的松。,CAH的鹽皮質激素治療,對CAH中的21-OHD、3β-HSD、P450scc、醛固酮合成酶缺陷等，常伴有醛固酮合成酶缺陷，可以選用鹽皮質類固醇如氟氫可的松（fludrocortisone）0.1~0.2mg/d，偶爾劑量增至0.4mg/d，同時適當補充氯化鈉1~2g/d。待嬰兒期過后，氟氫可的松劑量可以減少。,抗雄激素制劑在CAH中的應用,在CAH的糖皮質激

23、素治療中，仍不能滿意控制過高的ACTH，雄激素過高狀態(tài)仍未控制時，可以加用雄激素拮抗劑。推薦方案：氟他安（flutamide）5~10mg/kg/d睪內酯（testolactone） 20~40mg/kg/d糖皮質激素（HC） 13mg/m2/d9α-氟氫可的松（9α-FH） 0.1~0.2mg/d,抗雄激素制劑在CAH中的應用,氟他安和睪內酯一般只用于青春期，并應注意氟他安的肝臟副作用。有關療效和安全性尚有待確定。另一種雄激

24、素拮抗劑——醋酸氯羥甲烯孕酮（cyproterone acetate），其可以拮抗雄激素，同時還有糖皮質激素作用，抑制ACTH和雄激素水平。酮康唑是類固醇激素合成的阻滯劑，發(fā)揮可逆性腎上腺切除樣作用，但需要注意肝臟毒性。,CAH中高血壓的治療問題,對于CAH中伴高血壓主要指11β-羥化酶以及17α-羥化酶缺陷，治療措施為常規(guī)糖皮質激素治療以抑制異常皮質類固醇的產生。如果糖皮質激素治療較長時間后血壓仍高者，可以加用小劑量安體舒通或氨氯

25、吡咪（amiloride），以糾正低血鉀和輕度高血壓，必要時加用鈣離子拮抗劑——異搏定或硝苯吡啶，通常不用ACEI類藥物。,CAH中手術治療問題,1、腎上腺切除術：對CAH患者，給予較大劑量糖皮質激素仍不能控制病情者，腎上腺切除術為一種有效手段。但應嚴格掌握適應癥。2、外生殖器矯形：手術對CAH中女性患者陰蒂肥大、外生殖器含糊，影響性別判斷者，爭取2歲內作陰蒂切除術。對部分小陰唇不同程度融合，陰道口狹窄，可于青春期后手術擴張。但也可能