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1、先天性腎上腺皮質(zhì)增生與高血壓,南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院狄福松,定義,先天性腎上腺皮質(zhì)增生(Congenital adrenal hyperplasia,CAH)是一組先天性染色體隱性遺傳性疾病。由于類固醇激素合成過(guò)程中某些酶先天性缺陷,導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)束狀帶合成的皮質(zhì)醇不足,經(jīng)過(guò)負(fù)反饋?zhàn)饔檬瓜虑鹉XCRH和垂體ACTH分泌增加,促使兩側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生。,定義,腎上腺性征異常綜合征(adrenogenital syndrome)是由于男
2、性化腎上腺腫瘤或CAH引起的腎上腺雄激素增多的總稱。嬰兒、兒童期雄激素過(guò)多,在女孩可引起外生殖器含糊、陰蒂肥大和男性化;在男孩則可引起男性假性性早熟。,發(fā)病,腎上腺皮質(zhì)是合成糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素和性激素的場(chǎng)所,CAH時(shí)由于糖皮質(zhì)激素不足,ACTH增高,往往伴有電解質(zhì)紊亂、高血壓(或低血壓)、性腺發(fā)育異常。在進(jìn)行高血壓鑒別診斷時(shí),應(yīng)注意CAH伴高血壓。,正常腎上腺解剖,腎上腺激素合成途徑,生化基礎(chǔ),腎上腺皮質(zhì)類固醇的原料是膽固醇。膽固
3、醇與腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞表面的LDL受體結(jié)合,以膽固醇酯的形式儲(chǔ)存。這種膽固醇酯儲(chǔ)存形式受到相對(duì)作用酶(膽固醇酯酶和膽固醇酯合成酶)調(diào)控。ACTH和促性腺激素可刺激膽固醇酯酶,使膽固醇分解并抑制膽固醇酯合成酶,使之以游離膽固醇形式儲(chǔ)存,參與類固醇激素合成。,生化基礎(chǔ),在糖、鹽和性類固醇激素合成過(guò)程中,首先是膽固醇釋放、彌散進(jìn)入線粒體內(nèi)膜,并經(jīng)過(guò)類固醇急性調(diào)節(jié)蛋白(steroidogenic acute regulatory protein,
4、StAR)快速調(diào)節(jié),即通過(guò)加快基因轉(zhuǎn)錄和P450類固醇羥化酶來(lái)實(shí)現(xiàn),使膽固醇轉(zhuǎn)化為孕烯醇酮,這是類固醇激素的前體,并經(jīng)一系列酶的催化分別合成糖、鹽和性類固醇激素。,生化基礎(chǔ),腎上腺皮質(zhì)類固醇合成過(guò)程中需要多種酶的參與,除3β-羥類固醇脫氫酶外,其他各種類固醇酶都屬于細(xì)胞色素P450。至今發(fā)現(xiàn)有200~300種細(xì)胞色素P450。類固醇激素合成中每個(gè)酶都有同功酶,且在腎上腺外組織中也有類似活性的其他酶。因此,當(dāng)腎上腺類固醇合成酶完全缺乏時(shí),
5、在血液循環(huán)中仍有一定水平的類固醇激素。,類固醇激素合成途徑,,先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥---遺傳背景,CAH為常染色體隱性遺傳病,父母為雜合子,患者為純合子,每生育一胎,有1/4可能為純合子患兒。典型CAH發(fā)病率約1/10,000,非典型者為典型者的10倍,且不同種族CAH的發(fā)病率差別很大。,先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥---歷史,1865年最早報(bào)道CAH,尸解發(fā)現(xiàn)一例外觀“男性”者具有女性內(nèi)生殖器和腎上腺增生。1962年證實(shí)CAH為常染色
6、體隱性遺傳。1977年發(fā)現(xiàn)HLA與21-羥化酶缺乏癥相關(guān)。1980年分離出21-羥化酶基因。1984年產(chǎn)前給予孕母地塞米松成功治療一例患CAH的女性患兒,出生時(shí)性征分化正常。,先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥---分類,21-羥化酶缺乏11β-羥化酶缺乏17α-羥化酶缺乏3 β-羥類固醇脫氫酶缺陷癥類脂性腎上腺皮質(zhì)增生醛固酮合成酶缺乏癥,21-羥化酶缺陷(P450C21缺陷),編碼人類21-羥化酶的基因有兩個(gè),均位于6號(hào)染色體短臂
7、21.3區(qū),分別為P450C21A和P450C21B,長(zhǎng)度均為3.4kb,由10個(gè)外顯子組成,其中21B為功能基因,21A為假基因,他們與新近發(fā)現(xiàn)的x、y基因共同組成基因簇。,21-羥化酶缺陷(P450C21缺陷),21-羥化酶缺陷患者P450C21B基因可能發(fā)生三種改變:基因缺失、基因互換和基因點(diǎn)突變。21-羥化酶缺陷為最常見的CAH,約占CAH的90%~95%。,21-羥化酶缺陷圖示,StAR,ACTH,膽固醇,孕烯醇酮,孕酮,脫
8、氧皮質(zhì)酮,皮質(zhì)酮,醛固酮,17-羥孕烯醇酮,17-羥孕酮,11-脫氧皮質(zhì)酮,皮質(zhì)醇,脫氫表雄酮,雄烯二酮,,,,,,,,,,,,,,,,21-羥化酶CYP21A2,21-羥化酶缺陷分型,21-羥化酶缺陷癥按其酶缺陷程度可以分為三型:?jiǎn)渭兡行曰停ㄓ址Q為代償型)失鹽型不典型型(遲發(fā)型),21-羥化酶缺陷的不同類型,21-羥化酶缺陷的診斷,主要根據(jù)臨床表現(xiàn),如新生兒女嬰外生殖器含糊,陰蒂肥大,陰毛提前出現(xiàn),兒童期生長(zhǎng)速度快,骨骺融合
9、提前,青春期月經(jīng)不來(lái)潮,聲音粗而低沉,體型矮小結(jié)實(shí);男孩出生時(shí)基本正常,1~2歲外生殖器增大,陰毛提前出現(xiàn),呈“早熟性生殖器巨大畸形”,呈男性假性性早熟。對(duì)于失鹽型患者則可有拒食、不安、嘔吐,伴脫水、低血鈉、高血鉀、代謝性酸中毒等。,21-羥化酶缺陷的診斷,其次是實(shí)驗(yàn)室檢查資料:①血ACTH升高,皮質(zhì)醇低于正常或正常低限;②血漿PRA有不同程度升高,醛固酮可以升高也可降低(嚴(yán)重失代償時(shí));③血17-羥孕酮升高比正常高數(shù)十倍甚至數(shù)百倍,是
10、診斷21-羥化酶缺陷癥較可靠依據(jù),同時(shí)雄烯二酮和睪酮均升高;④低血鈉、高血鉀、代謝性酸中毒(pH下降);⑤血ACTH興奮試驗(yàn): 17-羥孕酮基礎(chǔ)值>6nmol/L,興奮后可以達(dá)60nmol/L,而F反應(yīng)低下;⑥性染色體核型分析明確遺傳性別。,21-羥化酶缺陷的鑒別診斷,(1)單純男性化型男孩與真性性早熟鑒別(2)女性患者與真性兩性畸形鑒別(3)與其他CAH類型鑒別,如11β-羥化酶缺陷,3β羥類固醇脫氫酶缺陷,18-羥化酶缺陷
11、、類脂性腎上腺增生等。,11β-羥化酶缺陷(P450C11缺陷),本型發(fā)病率較低(1/100,000新生兒),在CAH中第二常見,占CAH總數(shù)的7%左右。 11β-羥化酶缺陷基因突變位于P450CYP11β1基因的第6至第8個(gè)外顯子,有兩種類型:一類僅影響皮質(zhì)醇的合成;另一類影響醛固酮和皮質(zhì)醇的合成。,11β-羥化酶缺陷圖示,StAR,ACTH,膽固醇,孕烯醇酮,孕酮,脫氧皮質(zhì)酮,皮質(zhì)酮,醛固酮,17-羥孕烯醇酮,17-羥孕酮,11-脫
12、氧皮質(zhì)酮,皮質(zhì)醇,脫氫表雄酮,雄烯二酮,,,,,,,,,,,,,,,,11β-羥化酶CYP11β1,11β-羥化酶缺陷,11β-羥化酶缺陷癥引起皮質(zhì)醇合成不足,ACTH分泌過(guò)高,導(dǎo)致皮質(zhì)醇前體11-脫氧皮質(zhì)醇增高,雄激素增高,DOC生成過(guò)多,雖然DOC活性僅為醛固酮的1/3,但大量DOC可以導(dǎo)致血鈉維持正常,還可以引起高血壓和低血鉀。,11β-羥化酶缺陷的診斷,(1)臨床表現(xiàn):與21-OHD單純男性化型相同,但男性化程度較輕。多數(shù)患者
13、血壓中度升高,呈持續(xù)性,用糖皮質(zhì)激素可以使血壓下降。(2)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果:血ACTH升高,皮質(zhì)醇正常低限或降低;血DHEA和T升高;PRA和醛固酮降低,高血壓,低血鉀,堿中毒。,11β-羥化酶缺陷的鑒別診斷,(1)與21-OHD的鑒別(2)與P450C17缺陷的鑒別(3)與男性真性性早熟、腎上腺雄性化腫瘤相鑒別,17α-羥化酶缺陷(P450C17α缺陷),這是一種罕見的CAH,約占CAH的1%。由于P450C17α缺陷,使孕酮不能
14、轉(zhuǎn)化為17羥孕酮,使皮質(zhì)醇合成不足,ACTH升高,孕酮、皮質(zhì)醇、DOC分泌增多,引起鈉水潴留、高血壓、低血鉀等。由于雌雄激素合成均受阻,出現(xiàn)男性假兩性畸形,女性性幼稚和原發(fā)性閉經(jīng)。,17α-羥化酶缺陷(P450C17α缺陷),P450C17α具有17α-羥化酶和17,20裂解酶活性。 P450C17α在腎上腺和性腺表達(dá),基因位于10號(hào)染色體長(zhǎng)臂24~25區(qū),基因突變使17α-羥化酶和17,20裂解酶雙重生理作用受損,引起相應(yīng)臨床表現(xiàn)。,
15、17α-羥化酶缺陷圖示,StAR,ACTH,膽固醇,孕烯醇酮,孕酮,脫氧皮質(zhì)酮,皮質(zhì)酮,醛固酮,17-羥孕烯醇酮,17-羥孕酮,11-脫氧皮質(zhì)酮,皮質(zhì)醇,脫氫表雄酮,雄烯二酮,,,,,,,,,,,,,,,17α-羥化酶CYP17,,,17α-羥化酶缺陷的診斷,根據(jù)臨床特點(diǎn):低腎素高血壓和性征異常(男性假兩性畸形,女性因雌激素缺乏表現(xiàn)性幼稚、青春期第二性征不發(fā)育和原發(fā)性閉經(jīng))。結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果:血ACTH偏高,皮質(zhì)醇偏低,血孕酮、DOC
16、和B增高,血T和E2、尿17OHCS及17-KS均低,血漿PRA下降,醛固酮正常或增高或降低,ACTH試驗(yàn)時(shí)DOC、B明顯升高,血FSH和LH升高,診斷可以成立。,3β-羥類固醇脫氫酶缺乏癥(3β-HSD),本征為CAH中罕見,由于3β-HSD引起孕烯醇酮無(wú)法轉(zhuǎn)化為孕酮,17-羥孕烯醇酮不能轉(zhuǎn)化為17-羥孕酮,因而使鹽、糖皮質(zhì)類固醇合成受阻,只能合成DHEA和雄烯二醇,這是一種弱作用的雄激素,在女性引起男性化,在男性則表現(xiàn)為男性化不完全
17、,可以有尿道下裂、隱睪等。,3β-HSD的診斷,根據(jù)臨床特點(diǎn):失鹽,腎上腺皮質(zhì)功能不全,性征異常(男性不同程度女性化,女性生殖器男性化)應(yīng)考慮本病。結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn):孕烯醇酮、17-羥孕烯醇酮、DHEA等升高,而孕酮、17-羥孕酮、雄烯二酮等降低,血ACTH、PRA升高,尿17OHCS、17KS降低等,診斷可以成立。,類脂性腎上腺皮質(zhì)增生(P450SCC缺乏),本癥又稱為類固醇急性調(diào)節(jié)蛋白(StAR)缺乏癥,由于StAR基因編碼突變所
18、致,使膽固醇不能轉(zhuǎn)化為孕烯醇酮,使腎上腺皮質(zhì)的鹽、糖和性類固醇激素均發(fā)生障礙,腎上腺體積增大伴脂肪浸潤(rùn)而得名。本癥極為罕見,若不及時(shí)給予鹽、糖皮質(zhì)激素,多于嬰兒期夭折。,醛固酮合成酶缺陷癥,皮質(zhì)酮(B)經(jīng)過(guò)18-羥皮質(zhì)酮再轉(zhuǎn)化為醛固酮的過(guò)程中需要經(jīng)過(guò)18-羥化酶(CMOⅠ)和18-氧化酶(CMOⅡ)的催化。編碼CMOⅠ的基因?yàn)镃YP11B2和CYP11B1,它們位于8號(hào)染色體長(zhǎng)臂的21~23區(qū),兩個(gè)基因可以誘導(dǎo)11β-羥化酶和18-羥
19、化酶,但CYP11B1不誘導(dǎo)18-氧化酶。由于醛固酮合成酶( CMOⅠ和CMOⅡ )基因缺陷而引起本病。,醛固酮合成酶缺陷癥的診斷,根據(jù)醛固酮合成障礙引起的一系列失鹽表現(xiàn):低鈉、高鉀、酸中毒,嚴(yán)重時(shí)循環(huán)衰竭而致命。這種癥狀隨年齡增長(zhǎng)而減輕,到成年時(shí)通常無(wú)癥狀?;颊邿o(wú)糖皮質(zhì)類固醇及性激素異常。測(cè)定皮質(zhì)酮/18-羥皮質(zhì)酮比例和18-羥皮質(zhì)酮/醛固酮比例,有助于CMOⅠ和CMOⅡ 缺陷的區(qū)別。,CAH的治療原則,一旦CAH診斷成立應(yīng)盡早給予治
20、療,選擇糖皮質(zhì)激素,必要時(shí)加用鹽皮質(zhì)激素,以維持生理需要,抑制過(guò)高的ACTH,抑制雄激素過(guò)高,防止骨骼成熟,恢復(fù)正常青春期發(fā)育。對(duì)外生殖器畸形可以采用矯形手術(shù),為成年期的婚姻和生育創(chuàng)造條件。,糖皮質(zhì)激素治療,制劑:選用氫化可的松或可的松比較符合生理,不選用地塞米松等長(zhǎng)效制劑,因?yàn)槠鋵?duì)生長(zhǎng)的抑制作用強(qiáng)。在缺乏氫化可的松和可的松時(shí)可以選用強(qiáng)的松。劑量:糖皮質(zhì)激素劑量稍大才能抑制過(guò)高的ACTH,繼而抑制雄激素過(guò)高。如兒童可的松10~20mg
21、/m2/d,分2~3次,早1/2,中、晚各1/4,1~2個(gè)月后根據(jù)臨床和生化在調(diào)整劑量。副作用:劑量過(guò)大可抑制兒童生長(zhǎng),蛋白分解作用,骨密度改變和藥物性庫(kù)興等。,各種類固醇制劑生物活性比較,CAH糖皮質(zhì)激素治療中注意點(diǎn),1、CAH患者遇到感染、發(fā)熱、外科手術(shù)等應(yīng)激時(shí),在原有糖皮質(zhì)激素替代治療基礎(chǔ)上,再增加用量2~3倍,短期應(yīng)用也可以靜脈滴注氫考50~100mg。待應(yīng)激過(guò)后再恢復(fù)原基礎(chǔ)用量。2、對(duì)常規(guī)氫考治療抑制過(guò)高ACTH效果不佳時(shí)
22、,也可試用地塞米松2~4天,劑量20~30μg/kg/d,以后再改為強(qiáng)的松。,CAH的鹽皮質(zhì)激素治療,對(duì)CAH中的21-OHD、3β-HSD、P450scc、醛固酮合成酶缺陷等,常伴有醛固酮合成酶缺陷,可以選用鹽皮質(zhì)類固醇如氟氫可的松(fludrocortisone)0.1~0.2mg/d,偶爾劑量增至0.4mg/d,同時(shí)適當(dāng)補(bǔ)充氯化鈉1~2g/d。待嬰兒期過(guò)后,氟氫可的松劑量可以減少。,抗雄激素制劑在CAH中的應(yīng)用,在CAH的糖皮質(zhì)激
23、素治療中,仍不能滿意控制過(guò)高的ACTH,雄激素過(guò)高狀態(tài)仍未控制時(shí),可以加用雄激素拮抗劑。推薦方案:氟他安(flutamide)5~10mg/kg/d睪內(nèi)酯(testolactone) 20~40mg/kg/d糖皮質(zhì)激素(HC) 13mg/m2/d9α-氟氫可的松(9α-FH) 0.1~0.2mg/d,抗雄激素制劑在CAH中的應(yīng)用,氟他安和睪內(nèi)酯一般只用于青春期,并應(yīng)注意氟他安的肝臟副作用。有關(guān)療效和安全性尚有待確定。另一種雄激
24、素拮抗劑——醋酸氯羥甲烯孕酮(cyproterone acetate),其可以拮抗雄激素,同時(shí)還有糖皮質(zhì)激素作用,抑制ACTH和雄激素水平。酮康唑是類固醇激素合成的阻滯劑,發(fā)揮可逆性腎上腺切除樣作用,但需要注意肝臟毒性。,CAH中高血壓的治療問(wèn)題,對(duì)于CAH中伴高血壓主要指11β-羥化酶以及17α-羥化酶缺陷,治療措施為常規(guī)糖皮質(zhì)激素治療以抑制異常皮質(zhì)類固醇的產(chǎn)生。如果糖皮質(zhì)激素治療較長(zhǎng)時(shí)間后血壓仍高者,可以加用小劑量安體舒通或氨氯
25、吡咪(amiloride),以糾正低血鉀和輕度高血壓,必要時(shí)加用鈣離子拮抗劑——異搏定或硝苯吡啶,通常不用ACEI類藥物。,CAH中手術(shù)治療問(wèn)題,1、腎上腺切除術(shù):對(duì)CAH患者,給予較大劑量糖皮質(zhì)激素仍不能控制病情者,腎上腺切除術(shù)為一種有效手段。但應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥。2、外生殖器矯形:手術(shù)對(duì)CAH中女性患者陰蒂肥大、外生殖器含糊,影響性別判斷者,爭(zhēng)取2歲內(nèi)作陰蒂切除術(shù)。對(duì)部分小陰唇不同程度融合,陰道口狹窄,可于青春期后手術(shù)擴(kuò)張。但也可能
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