先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥

1、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥,CAH,,先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（CAH）又稱：腎上腺生殖器綜合征，是由于腎上腺皮質(zhì)激素合成過程中所需酶的先天性缺陷所導致的一組疾病，為常染色體隱性遺傳病，典型的CAH發(fā)病率約1/10000，而非典型的CAH發(fā)病率為典型者的10倍，男女比例2:1。新生兒CAH發(fā)病率為1/16000-20000。臨床表現(xiàn)決定于酶的阻斷部位及嚴重程度，大多數(shù)患兒有不同程度的性征異常和腎上腺皮質(zhì)功能 減退。,腎上腺皮質(zhì)的胚胎發(fā)育,

2、胚胎第五周時，由中胚層側(cè)板臟層細胞增生形成腎上腺的胎兒皮質(zhì)（原始皮質(zhì)）。第七周時，同一來源的另一批增生細胞包圍在胎兒皮質(zhì)層外面，形成薄層永久皮質(zhì)。從第九周開始，產(chǎn)生腎上腺皮質(zhì)激素。出生時腎上腺重7-9g，成人約10g，胎兒皮質(zhì)約占85%，永久皮質(zhì)15%，胎兒皮質(zhì)生后迅速退化，3-12月，完全消失，永久皮質(zhì)從胎兒后期開始分化增生，出生時已經(jīng)形成球狀帶和束狀帶，3歲時才出現(xiàn)網(wǎng)狀帶，完成分化。,腎上腺皮質(zhì)激素的合成與調(diào)節(jié),腎上腺皮質(zhì)由球狀帶、

3、束狀帶和網(wǎng)狀帶組成。球狀帶位于最外層，占皮質(zhì)的5%-10%，主要合成鹽皮質(zhì)激素-醛固酮。束狀帶位于中間層，占皮質(zhì)的75%，主要合成糖皮質(zhì)激素-皮質(zhì)醇及少量脫氫皮質(zhì)酮，脫氧皮質(zhì)醇等。網(wǎng)狀帶位于最內(nèi)層，主要合成腎上腺雄激素和少量雌激素。,,正常腎上腺以膽固醇為原料，經(jīng)一系列酶的作用產(chǎn)生腎上腺皮質(zhì)激素，它們的合成受下丘（CRH促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素）-垂體（ACTH促腎上腺皮質(zhì)激素）的調(diào)節(jié)。ACTH增加（減少）可使腎上腺皮質(zhì)增大，皮質(zhì)激素分

4、泌增多（減少），而CRH增加（減少）使ACTH分泌增多（減少）。當血漿中皮質(zhì)醇增高時，又對ACTH及CRH具有負反饋調(diào)節(jié)作用，以維持動態(tài)平衡。醛固酮合成受腎素-血管緊張素調(diào)節(jié)。當血漿血管緊張素II水平增高時，球狀帶增寬，醛固酮合成及分泌增加，血管緊張素III也具有促進作用。腎素由腎小球旁細胞分泌，當血容量及腎灌注壓降低以及腎遠端腎小管鈉負荷降低（通過致密斑作用）時，腎素分泌增多，反之則減少。此外血漿鉀增高（降低）時，亦使腎上腺皮質(zhì)分泌醛

5、固酮增多（減少）。,生殖系統(tǒng)的胚胎發(fā)育,胚胎第5-6周，在中胚層生腎索的中腎內(nèi)側(cè)形成生殖嵴，為生殖腺的原基，胚胎第七周出現(xiàn)原始睪丸，第三個月出現(xiàn)原始卵巢。1.內(nèi)生殖器的發(fā)育 胚胎第6周出現(xiàn)中腎管及中腎旁管，為原始生殖管道。中腎管為衍生附睪管、輸精管、精囊及射精管的原基，中腎旁管為衍生輸卵管、子宮、子宮頸及上部陰道的原基Eg 8.5周間質(zhì)細胞分泌睪酮促使中腎管向男性型分化，7.5周，支持細胞分泌中腎旁管抑制因子，抑制向女性分化,

6、,2.外生殖器的發(fā)育胚胎第四周出現(xiàn)陰莖及陰蒂的原基，第7-8周，原基開始向男或女型衍變。第12-14周男性胎兒尿道褶及陰唇陰囊完全隆起。睪酮經(jīng)過周圍組織的5α-還原酶將其轉(zhuǎn)化為DHT（二氫睪酮），具有分化外生殖器的作用。CAH時產(chǎn)生過多的雄激素并轉(zhuǎn)化成DHT，對男性胎兒外生殖器發(fā)育影響不大（睪丸），但可以使女性胎兒外生殖器男性化，因不產(chǎn)生MIF，內(nèi)生殖器仍未女性型。DHT引起的衍變作用僅適用于胚胎14周前。CAH時，睪酮合成障礙者，

7、男性胎兒生殖器男性化不完全形成尿道下裂，嚴重者，完全女性型，但內(nèi)生殖器仍未男性型。,病因與發(fā)病機制,CAH主要包括P450c21（21-羥化酶）缺乏癥， P450c11（11β-羥化酶）缺乏癥， 3β-HSD（3β-羥類固醇脫氫酶）缺乏癥， P450c17（17α-羥化酶）缺乏癥， P450scc（膽固醇側(cè)鏈酶）缺乏癥。各種酶缺陷均使阻斷部位以前的物質(zhì)增加，阻斷后的合成物減少，引起不同的生化改變及臨床表現(xiàn)。,臨床表現(xiàn),1. （21-羥

8、化酶）缺乏癥最常見，占90-95%，發(fā)病率1/5000-15000.表現(xiàn)：皮質(zhì)醇分泌不足，失鹽及雄激素分泌過多而引起各種表現(xiàn)。 （1）單純男性化 21-羥化酶不完全缺乏引起皮質(zhì)醇、醛固酮合成減少可以為代償性增加的ACTH和血管緊張素所代償，無腎上腺皮質(zhì)功能減退和失鹽癥狀，偶發(fā)低血糖，女性胎兒不同程度外生殖器男性化，陰蒂增大，尿道褶形成，陰唇陰囊隆起。陰道及尿道常為一個開口。偶見尿道褶完全融合而開口于增大的陰蒂頂端，似正常

9、男性隱睪的外生殖器。男性胎兒可見外生殖器正?；蜿幥o較大。未經(jīng)治療的患兒繼續(xù)產(chǎn)生過量雄激素，男性化繼續(xù)發(fā)展，男孩在生后6月內(nèi)，出現(xiàn)假性性早熟(外生殖器發(fā)育但睪丸不增大、無精子) 。男女均出現(xiàn)第二性征。身高，骨齡超過同齡兒，但長骨骨骺融合較早。垂體前葉分泌促黑素細胞激素（MSH )亦受皮質(zhì)醇的負反饋影響,皮質(zhì)醇分泌減少，ACTH、MSH分泌均增多，患兒皮膚及粘膜色素增加，乳暈及外生殖器皮膚發(fā)黑其他類型CAH亦同,,（2）失鹽型 21-羥

10、化酶完全缺乏所致。皮質(zhì)醇和醛固酮合成嚴重障礙，不能被增加的ACTH及血管緊張素代償。生后很快出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退和失鹽癥狀，男性化更為嚴重。腎遠曲小管再吸收鈉減少，失鈉增加，排鉀及氫離子減少。常在生后6-14天出現(xiàn)癥狀，精神萎靡，嗜睡，厭食，嘔吐，體重不增或下降，低鈉血癥，高鉀血癥，脫水及代謝性酸中毒。如未及時治療，迅速發(fā)生周圍循環(huán)衰竭，高鉀血癥可致心律紊亂甚至心搏驟停。,,（3）不典型型 又遲發(fā)型，隱匿性，輕型。 21-羥化酶輕

11、微缺乏引起。出生后無明顯癥狀，至兒童期或青春期出現(xiàn)男性化癥狀，女性可有多毛，痤瘡，月經(jīng)不調(diào)，不孕癥。亦有一直無癥狀，僅ACTH刺激試驗17羥孕酮增高。,,2.11β-羥化酶缺乏癥 約占CAH 5-8% 11β-羥化酶缺乏使11脫氧皮質(zhì)酮和11脫氧皮質(zhì)醇分別向醛固酮和皮質(zhì)醇的轉(zhuǎn)變通路被阻斷，后兩者合成障礙。臨床分典型，非典型。 典型：雄激素合成過多，導致女性外生殖器男性化（假兩性畸形）和男性假性性早熟。 11脫氧皮質(zhì)酮和11脫

12、氧皮質(zhì)醇均有弱的糖皮質(zhì)激素所用，無腎上腺皮質(zhì)功能減退癥， 11脫氧皮質(zhì)酮有鹽皮質(zhì)激素作用（1/25醛固酮），大量增加可引起，高鈉低鉀，低鉀，堿中毒，鈉水潴留，高血壓。非典型患者，發(fā)病晚癥狀輕，可出現(xiàn)失鹽癥狀。,,3. 3β-HSD（3β-羥類固醇脫氫酶）缺乏癥 較罕見，由于3β-HSDII基因突變所致。 3β-HSD缺乏，皮質(zhì)醇，醛固酮，性激素均合成受阻，常在1周至3月出現(xiàn)嚴重的腎上腺皮質(zhì)功能減退和失鹽癥狀，新生兒期即可出現(xiàn)

13、失鹽，脫水表現(xiàn)，病情較重。男性胎兒可有尿道下裂，分叉陰囊和隱睪（男性假兩性畸形）。女性胎兒外生殖器可正?；蜉p度男性化。,,4.17α-羥化酶缺乏癥罕見，皮質(zhì)醇及性激素合成障礙，低鉀血癥，高鈉血癥和高血壓，無或輕度腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，女性胎兒外生殖器可正常，青春期可發(fā)生幼稚型和雌激素缺乏癥狀，男性胎兒外生殖器男性化不完全或完全呈女性型，但內(nèi)生殖器仍未男性型。,,5.P450scc（膽固醇側(cè)鏈酶）缺乏癥又稱先天性類脂質(zhì)性腎上腺皮質(zhì)增生

14、癥，罕見，腎上腺細胞內(nèi)劇集大量膽固醇及其他脂類，腎上腺皮質(zhì)所有激素合成均有障礙，為最嚴重類型，在生后數(shù)日或數(shù)周出現(xiàn)嚴重的失鹽和低血糖等腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，睪丸合成睪酮障礙，女性胎兒外生殖器正常，在青春期發(fā)生性幼稚型和雌激素缺乏，男性胎兒外生殖器完全女性型，內(nèi)生殖器仍未 男性型。,診斷,主要依據(jù)：1.外生殖器辨別不清，男性陰莖大或尿道下裂、隱睪，女性外生殖器男性化。2.生后早期出現(xiàn)水鹽代謝障礙或高血壓。3.家族史中有過本病患者。4.實驗

15、室檢查是確診的依據(jù)檢查步驟（1）確定性別 頰粘膜上皮細胞涂片檢查性染色體和周圍血液培養(yǎng)檢查染色體核型；必要時向尿生殖竇注入造影劑以判斷是否存在子宮。,,（2）實驗室檢查一般檢查：血清Na K Cl 血氣及血糖測定，失鹽型可有低鈉高鉀癥。血漿腎素血管緊張素原、醛固酮、17-OHP（17羥孕酮）、DHEA、脫氧皮質(zhì)醇、睪酮檢查，其中17羥孕酮是21羥化酶缺乏癥（21OHD）較可靠地診斷指標。測定尿液17-OHCS，17KS和孕

16、三酮。其中17酮類固醇反應(yīng)腎上腺皮質(zhì)分泌雄激素的重要指標。血皮質(zhì)醇和ACTH（垂體分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素）測定：典型的失鹽型CAH皮質(zhì)醇水平低，ACTH不同程度增高。,,（3）基因診斷：直接PCR，寡核苷酸雜交，基因序列分析等發(fā)現(xiàn)基因突變或缺失。2.新生兒篩查 主要是21羥化酶缺乏癥的篩查。目的在于防止新生兒腎上腺危象、休克及其后遺癥的發(fā)生降低病死率，防止女性男性化，預(yù)防過多雄激素作用導致的不良后果（身材矮小，性別不明，性

17、心里發(fā)育障礙。）方法：紙片法。生后2-5天，檢測17羥孕酮（17-OHP）。正常新生兒生后較高，12-24h降至正常，此外低出生體重兒17OHP也會升高。,,3.產(chǎn)前診斷21羥化酶缺乏：在孕9-11周取絨毛膜活檢行胎兒DNA分析。孕16-20周抽取羊水檢測孕三醇，17OHP（17羥孕酮）。非典型患兒，基因檢測為唯一早期診斷方法。11 β-羥化酶缺乏癥 ：測定羊水DOC或取絨毛膜行相關(guān)基因分析。,鑒別診斷,女性假兩性畸形因與真兩性畸形

18、，獲得性女性假兩性畸形相鑒別。無腎上腺皮質(zhì)功能障礙，17OHP不高。男性假兩性畸形應(yīng)與真兩性畸形，睪丸女性化綜合征，XY性腺不發(fā)育綜合征鑒別。急性失鹽因與引起嬰兒期失鹽疾病鑒別，如先天性肥厚性幽門狹窄，暫時性腎上腺皮質(zhì)功能不全，腎上腺皮質(zhì)出血。潴鈉和高血壓因與腎動脈栓塞，腎動脈狹窄，多囊腎，主動脈縮窄，原發(fā)性醛固酮增多癥相鑒別。,治療,治療原則：1.對于腎上腺皮質(zhì)分泌不足進行替代治療 2.抑制垂體分泌過多的ACTH（促腎上腺皮質(zhì)激素），

19、減少皮質(zhì)激素的前體類固醇異常增加和減少腎上腺皮質(zhì)雄激素過度產(chǎn)生，使男性化癥狀不再進展 3.抑制垂體對黑色素細胞過度分泌的促進作用，減輕皮膚色素沉著，對失鹽型還要補充鹽皮質(zhì)激素。,,初期治療失鹽型-不及時治療，常死于新生兒期1.糾正水鹽代謝紊亂 擴容，糾酸，繼續(xù)補液2.補充鹽皮質(zhì)激素：與擴容同時開始給予醋酸脫氫皮質(zhì)酮（DOCA）。根據(jù)血清電解質(zhì)、脫水、體重及血壓的恢復(fù)情況調(diào)整。3.補充糖皮質(zhì)激素：在確診前盡量不給糖皮質(zhì)激素，以免

20、影響檢查診斷。但病情嚴重可以使用。4.高鉀血癥：首選鹽皮質(zhì)激素，對于失鹽型CAH，不給予含鉀液體，禁用含鉀抗生素及庫存血，嚴重高鉀血癥可予葡萄糖酸鈣，碳酸氫鈉,,單純男性化型，給予醋酸鈉可的松肌注，在1-2周尿17-KS及孕三醇和血清17羥孕酮下降改用維持量高血壓型 糖皮質(zhì)激素應(yīng)用可使脫氫皮質(zhì)酮和高血壓迅速恢復(fù)正常，醋酸可的松治療單純男性化。,,2.維持治療糖皮質(zhì)激素：首選氫化可的松口服，2歲以下肌注。2/3在夜間睡前服。失鹽型

21、，高血壓型及女性患者，終身接受替代治療。鹽皮質(zhì)激素：協(xié)同糖皮質(zhì)激素作用，使ACTH分泌進一步減少，口服氟氫可的松應(yīng)激治療；應(yīng)激狀態(tài)額外補充皮質(zhì)醇，否則發(fā)生急性腎上腺皮質(zhì)功能不全。,,腎上腺皮質(zhì)功能不全表現(xiàn)：逐漸加重的全身不適，無精打采，乏力，倦怠，食欲減退，惡心，體重減輕，頭暈，體位性低血壓，皮膚粘膜色素沉著。腎上腺危象 各種原因引起的腎上腺皮質(zhì)激素分泌不足或缺如而引起的一系列癥狀，可累及多個系統(tǒng)，主要表現(xiàn)為腎上腺皮質(zhì)激素