貝伐珠單抗對比抗EGFR單抗治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者療效及不良反應(yīng)的分析.pdf

1、目的:比較兩種不同類型的靶向藥物在治療線數(shù)不同、用藥順序不同、種類不同、KRAS狀態(tài)不同的情況下對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的療效以及生存的影響以及兩種靶向藥物主要不良反應(yīng)的差異，探討分子靶向藥物選擇的時機(jī)和依據(jù)，為進(jìn)一步優(yōu)化晚期結(jié)直腸癌患者的治療模式提供依據(jù)。
　　方法:選擇2007年1月1日至2012年9月1日我科收治的經(jīng)病理學(xué)證實(shí)且接受過任意一種單抗治療，具有完整療效、不良反應(yīng)及生存隨訪資料的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者共135例進(jìn)行回顧性分

2、析。按照治療線數(shù)不同，靶向藥種類不同、使用順序不同等分組方法比較貝伐珠單抗和抗EGFR單抗的患者療效及生存情況。按照年齡、性別、ECOG評分、原發(fā)腫瘤部位、治療線數(shù)等因素進(jìn)行生存分析。比較貝伐珠單抗和抗EGFR單抗的主要不良反應(yīng)的差異。療效評價(jià)依據(jù)RECIST1.0標(biāo)準(zhǔn)，分為CR(Complete response，完全緩解)、PR（Partial response部分緩解）、SD（Stable disease，疾病穩(wěn)定）和PD（Pro

3、gressive disease，疾病進(jìn)展）。ORR（Objectiveres Response rate，客觀有效率）％=(CR+PR)/總數(shù)。DCR(Disease control rate，疾病控制率)％=（CR+PR+SD）/總例數(shù)。不良反應(yīng)按照美國國立癌癥研究所(NCI-CTCAE3.0)分級標(biāo)準(zhǔn)，分為0～Ⅳ級。采用SPSS18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
　　結(jié)果:一線接受抗EGFR單抗或貝伐珠單抗分別有26例及34例患者，

4、ORR分別為48.00％比36.36％(P=0.3729)，DCR分別為76.00％比93.90％(P=0.0649)，mOS（Medianoverall survival，中位總生存時間）分別為19.1個月比16.2個月(P=0.9716)，mPFS(Median Progression-free survival中位無進(jìn)展生存期)分別為9.5個月比7.6個月(P=0.8055)，兩組患者療效及生存結(jié)果均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。二線抗EGFR單

5、抗組35例患者，貝伐珠單抗組21例，兩組ORR分別為9.38％比6.70％(P=1.0)，DCR分別為84.38％比73.30％(P=0.4699)，mOS分別為10.7個月比14.3個月(P=0.1969)，mPFS分別為5.8個月比3.2個月(P=0.0833)，兩組患者療效和生存無明顯差異。多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)兩治療組間的mPFS(P=0.029，HR=2.206)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，抗EGFR單抗組患者的PFS優(yōu)于貝伐珠單抗組。三線及以

6、上治療時抗EGFR單抗組有39例患者，貝伐珠單抗組25例，ORR分別為12.82％比0(P=0.1492)，DCR分別為71.79％比69.57％(P=0.8518)，mOS為11.5個月比17.4個月(P=0.6226)，mPFS為3.4個月比4.4個月(P=0.3507)，兩組患者療效的生存差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。靶向藥按兩線治療順序不同分為先抗EGFR單抗后貝伐珠單抗組和先貝伐珠單抗后抗EGFR單抗組。兩組患者分別為13例和11例，一線

7、治療階段ORR分別為23.08％和0(P=0.2292)，DCR分別為84.62％和90.00％(P=1.0000)，mOS分別為19.9個月比16.0個月(P=0.7218)，mPFS為6.6個月比6.1個月(P=0.9210)，兩組療效及生存均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。二線治療階段ORR分別為0％比9.09％(P=0.4583)，DCR為53.85％比72.73％(P=0.4225)，mOS為15.7個月比11.5個月(P=0.8253)，mP

8、FS為3.5個月比6.0個月(P=0.8158)，兩組療效及生存均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。一線使用貝伐單抗進(jìn)展后的患者跨線繼續(xù)使用貝伐珠單抗與換用抗EGFR單抗相比，分成兩組，分別有7例和9例患者，ORR分別為0比11.11％(P=1.0000)，DCR分別為71.43％比77.78％(P=1.0000)。兩組患者的有效率和疾病控制率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。按照接受靶向藥種類的不同分為僅接受抗EGFR單抗，僅接受貝伐珠單抗，接受了兩種靶向藥三組，mOS分

9、別為20.7個月，24.4個月和41.6個月。接受兩種靶向藥組與僅接受一種靶向組比較時患者生存期有明顯延長，P值分別為0.0241和0.0208。一線后聯(lián)合靶向組與一線化療聯(lián)合靶向組的mOS分別為30.8月比21.5月(P=0.0519)，總生存接近統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。三線及以上聯(lián)合靶向組與一、二線使用靶向組的患者mOS分別為37月比13.7月(P=0.003)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三線及以上聯(lián)合靶向組的患者總生存時間明顯長于一二線聯(lián)合靶向藥的患

10、者。將伊立替康、奧沙利鉑、氟尿嘧啶三種化療藥以及貝伐珠單抗和抗EGFR單抗兩種靶向藥均使用過的患者分成三線及以上聯(lián)合靶向組和三線前使用靶向組，mOS分別為50.6月比41.6月(P=0.5312)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對一線后聯(lián)合靶向組做多因素生存分析，按照KRAS野生型、突變型及未知，一線PFS≤6個月、＞6個月等因素，KRAS狀態(tài)及PFS狀態(tài)不同時的OS均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。KRAS狀態(tài)明確且接受貝伐珠單抗的患者，一線11例，二線34例，K

11、RAS野生與突變相比一、二線ORR及DCR均無顯著差異。使用貝伐珠單抗的KRAS野生型及突變型患者分別為32例和13例，mOS分別為23.7個月和17.8個月，(P=0.5432)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素生存分析中轉(zhuǎn)移個數(shù)、治療線數(shù)、原發(fā)灶未手術(shù)相對于根治術(shù)對患者OS的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)?；颊咿D(zhuǎn)移個數(shù)越多生存時間越短(P=0.0006)，治療線數(shù)越多，生存時間越長(P=0.0008)，原發(fā)灶行根治術(shù)的患者相比未手術(shù)的患者

12、生存期更長(P=0.0067)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩種靶向藥相關(guān)不良反應(yīng)的比較，貝伐珠單抗組主要為1-2度的高血壓、惡心、蛋白尿、出血、貧血以及3-4度的高血壓(P=0.0311)發(fā)生率高于抗EGFR單抗組?？笶GFR單抗組1-2度的皮疹、肝功損傷、過敏、低鉀血癥、低鎂血癥以及3-4度的皮疹(P=0.0031)及疲倦(P＜0.0001)的發(fā)生率高于貝伐珠單抗組。比較年齡對貝伐珠單抗不良反應(yīng)的影響，年齡≤70歲的67例，＞70歲的有8例，

13、＞70歲組1-2度出血事件的發(fā)生率更高(P=0.0432)，其他所有程度的不良事件發(fā)生率無明顯差異。
　　結(jié)論:針對KRAS野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，貝伐珠單抗和抗EGFR單抗治療的先后順序不同對患者的療效和生存時間無明顯影響，可以互為一、二線治療。接受過兩類靶向藥治療的患者比僅接受過一類靶向藥治療的患者可能獲得更好的生存獲益。靶向藥介入患者治療的時間并非越早越好，腫瘤生物學(xué)行為較好的患者更適合先化療后靶向的治療模式，而存在腫瘤