貝伐珠單抗之結(jié)直腸癌篇

1、腫瘤微環(huán)境中的血管生成是腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移中最基本的因素,,,腫瘤無(wú)血供，僅靠彌散獲取營(yíng)養(yǎng)時(shí)，體積不超過(guò)2mm3，處于靜息期,腫瘤細(xì)胞分泌大量VEGF，促使供應(yīng)腫瘤的血管生成,擁有血供的腫瘤迅速生長(zhǎng)并可發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移,微環(huán)境（血管生成）對(duì)腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移起到十分重要的作用,重組、人源化單克隆抗VEGF抗體,1Presta LG, et al. Cancer Res 1997;57:4593–9,安維汀—首個(gè)抗血管生成藥物,安維汀：抑制VEG

2、F產(chǎn)生的3個(gè)效應(yīng),安維汀作用于微環(huán)境,抗增殖藥物僅作用于腫瘤細(xì)胞，部分細(xì)胞可產(chǎn)生耐藥,腫瘤血管異常，血漿滲漏組織壓↑，藥物遞送↓,殘存的腫瘤細(xì)胞繼續(xù)得到血供，恢復(fù)生長(zhǎng),腫瘤血管的退化切斷腫瘤細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)供給,安維汀,存活血管的正?；獫{滲漏↓組織間壓↓藥物遞送↑,抑制新生和再生血管的生長(zhǎng)持續(xù)抑制殘存和新生腫瘤細(xì)胞,化療聯(lián)合安維汀1 ＋ 1 > 2腫瘤治療的新理念,Anti-angiogenesis聯(lián)合抗細(xì)胞增殖的策略

3、（簡(jiǎn)稱 A+策略）,,貝伐珠單抗（Bev）通過(guò)精確抑制VEGF，在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、腎癌、惡性膠質(zhì)瘤、卵巢癌等多種實(shí)體腫瘤中獲得了多項(xiàng)成功的Ⅲ期確證性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，從而成為了首個(gè)被批準(zhǔn)用于腫瘤治療的抗VEGF藥物和目前獲批治療實(shí)體瘤適應(yīng)癥最多的抗VEGF藥物。,,2004年，Ⅲ期AVF2107研究,,IFL推注 5-FU 500 mg/m2亞葉酸鈣 20 mg/m2依立替康 125 mg/m2用藥

4、 4/6 周,,疾病進(jìn)展后不接受貝伐單抗治療,貝伐單抗5 mg/kg 每2周1次,先前未曾治療的轉(zhuǎn)移性 CRC,PD,PD,推注IFL + 安慰劑（n=412）,推注IFL + 貝伐單抗（n=403）,疾病進(jìn)展后可接受貝伐單抗治療,,無(wú)進(jìn)展生存期,,,,,0.2,,0,10,,20,,30,,0,,0.8,,1.0,,0.4,,0.6,,,,,,Progression-free survival (mo),Proportion

5、progression-free,,,Treatment Group,IFL + placeboIFL + bevacizumab,HR=0.54, P<0.00001mPFS: 6.2 10.6 mo,,總生存期,,HR=0.66, P=0.00004中位生存: 15.6 vs 20.3 mo,Duration of survival (mo),Proportion surviving,,,

6、0.2,20,,0,10,,,30,,40,,0,,0.8,,1.0,,0.4,,0.6,,,,治療組,IFL + 安慰劑IFL + 貝伐,,無(wú)論患者KRAS基因是否有突變，均可從中獲益。對(duì)于KRAS野生型，聯(lián)合貝伐組可使中位PFS和總OS期分別延長(zhǎng)6.1個(gè)月（13.5對(duì)7.4）和10.1個(gè)月（27.7對(duì)17.6），對(duì)于KRAS突變型，聯(lián)合組仍能使中位PFS和總OS期分別延長(zhǎng)3.8個(gè)月（9.3對(duì)5.5）和6.3個(gè)月（19.9對(duì)13.6

7、） 基于此項(xiàng)研究結(jié)果，2004年美國(guó)FDA批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合IFL作為mCRC的一線化療方案。,,N016966 研究 探討貝伐與奧沙利鉑連用,XELOX +placebo (n=350),FOLFOX4 +placebo (n=351),XELOX +Avastin(n=350),FOLFOX4 +Avastin(n=349),XELOX (n=317),FOLFOX4 (n=317),方案修正為 2

8、x2 安慰劑對(duì)照的III期臨床研究 (n=1400),入組病人Feb 2004–Feb 2005,,,貝伐珠單抗組的總體人群、持續(xù)治療人群的PFS均顯著優(yōu)于安慰劑組 （9.4個(gè)月對(duì)8.0個(gè)月）,,BEAT 試驗(yàn)在41個(gè)歐美國(guó)家開展，共入組1965例晚期結(jié)直腸癌初治患者，接受任意一種貝伐珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物為基礎(chǔ)的化療（包括貝伐+單藥氟尿嘧啶、貝伐+氟尿嘧啶+奧沙利鉑或貝伐+氟尿嘧啶+CPT-11）直至疾病進(jìn)展。 結(jié)

9、果發(fā)現(xiàn)總體TTP達(dá)到11.3個(gè)月，PFS10.8個(gè)月，OS為22.7個(gè)月，且各實(shí)驗(yàn)組沒(méi)有顯著差異，體現(xiàn)了貝伐珠單抗的療效不依賴于所聯(lián)合的化療方案。,,2007年隨機(jī)多中心試驗(yàn)（ARTIST）旨在評(píng)價(jià)Bev聯(lián)合mIFL方案用于中國(guó)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者一線治療的療效及安全性 結(jié)果顯示：聯(lián)合組的中位PFS（8.3個(gè)月對(duì)4.2個(gè)月），中位OS(18.7個(gè)月對(duì)13.4個(gè)月)，聯(lián)合組顯著改善了PFS、OS，且可降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)56%，

10、降低死亡風(fēng)險(xiǎn)38%。 結(jié)論：貝伐珠單抗聯(lián)合mIFL用于中國(guó)mCRC患者的一線治療安全、有效。mIFL方案（CPT-11 125mg/m2，四氫葉酸 20mg/m2靜推，5-fu 500mg/m2）每周給藥，給藥4周，6周一周期；Bev 5mg/kg 兩周給藥一次,,,2007年Ⅲ期E3200研究Bev聯(lián)合FOLFOX4用于既往治療過(guò)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌結(jié)果顯示：聯(lián)合組的中位生存期（OS）12.9個(gè)月對(duì)10.8個(gè)月

11、 無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）7.3個(gè)月對(duì)4.7個(gè)月 客觀緩解率（RR）分別為22.7%對(duì)8.6%E3200研究中貝伐珠單抗延長(zhǎng)生存期僅為2.1個(gè)月，推測(cè)可能與接受二線治療的患者腫瘤負(fù)荷相對(duì)較大，分泌更多VEGF有關(guān),,鑒于目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，選擇聯(lián)合貝伐珠單抗的一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的策略是合理和正確的，多

12、數(shù)專家認(rèn)為患者一線時(shí)應(yīng)接受Bev治療，而抗EGFR治療應(yīng)被用于三線及以后的治療或拯救治療中。,,,,,,,規(guī)格&包裝：100mg（4ml）/瓶1瓶 / 盒,用法&用量：聯(lián)合m-IFL化療方案時(shí)，5mg/kg體重，靜脈輸注，每?jī)芍芙o藥一次,商品名：安維汀® Avastin®,劑 型：注射液,有效期：24個(gè)月（2～8℃冷藏）,藥品名：貝伐珠單抗注射液Bevacizumab Inject