貝伐珠單抗抗血管機(jī)制講義

1、抗血管生成藥物在控制腫瘤中的價(jià)值內(nèi)容抗血管生成是治療腫瘤的關(guān)鍵因素貝伐珠單抗精準(zhǔn)地靶向于VEGF，通過(guò)多種作用控制腫瘤貝伐珠單抗持續(xù)應(yīng)用，持續(xù)抑制血管生成，維持腫瘤控制2抗血管生成是治療腫瘤的關(guān)鍵因素在多個(gè)腫瘤類(lèi)型中，血管生成是腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素1腫瘤直徑2mm時(shí)，其存活與生長(zhǎng)需要獨(dú)立的血液供應(yīng)1–4腫瘤血管生成，為腫瘤細(xì)胞提供血氧，使腫瘤不斷發(fā)展、轉(zhuǎn)移1.Folkman.In:KufePollockWeichselbaumed

2、s.CancerMedicine(Holl).6thed.HamiltonOntario:BCDecker20002.BergersBenjamin.NatRevCancer20033.Folkman.NEJM19714.Folkman.JNatlCancerInst19904腫瘤血管影響臨床療效的重要原因之一是腫瘤組織血管異常腫瘤內(nèi)血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)異常1.Jainetal.NatMed20012.Carmelietetal.NatRevD

3、rugDiscov2011腫瘤內(nèi)血管壁的細(xì)胞功能異常12有效藥物無(wú)法到達(dá)腫瘤組織A正常血管B異常血管血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素是VEGF和其受體的相互作用1–5，高VEGF水平與不佳的臨床預(yù)后相關(guān)6–1961.Ferrara.EndocrRev20042.HicklinEllis.JCO20053.Bakaetal.ExpertOpinTherTargets20064.Mabitoetal.Oncologist20065.deVrieset

4、al.Science19926.BergersBenjamin.NatRevCancer20037.Jain.Science20058.GerberFerrara.CancerRes20059.Jain.NatMed200110.Inoueetal.CancerCell200211.Margolin.CurrOncolRep200212.Huetal.AmJPathol2002，1.HicklinEllis.JCO20052.Ferra

5、ra.EndocrRev20043.Ferraraetal.NatRevDrugDiscov20044.Margolin.CurrOncolRep20025.Kayaetal.RespirMed20046.DesGuetzetal.BrJCancer20067.O’Byrneetal.BrJCancer20008.Yuanetal.IntJCancer(PredOncol)20009.Imotoetal.JThacCardiovSurg

6、199810.Galiziaetal.ClinCancerRes200411.Ishigamietal.BrJCancer199812.Escudieretal.Lancet200713.Huetal.AmJPathol200214.FerraraDavisSmyth.EndocrRev1997VEGFVEGF受體促進(jìn)現(xiàn)有內(nèi)皮細(xì)胞的存活126–8有助于血管異常化12679刺激新血管生長(zhǎng)126–810增加血管通透性1112內(nèi)容抗血管生成是

7、治療腫瘤的關(guān)鍵因素貝伐珠單抗精準(zhǔn)地靶向于VEGF，通過(guò)多種作用控制腫瘤貝伐珠單抗持續(xù)應(yīng)用，持續(xù)抑制血管生成，維持腫瘤控制7貝伐珠單抗精準(zhǔn)靶向VEGF，抑制血管生成，持續(xù)控制腫瘤128貝伐珠單抗VEGF受體VEGF1.AvastinSummaryofProductacteristics2.Prestaetal.CancerRes19973.Avastinprescribinginfmation:www.ema.europa.eudocse

8、n_GBdocument_libraryEPAR__Product_Infmationhuman000582WC500029271.pdf貝伐珠單抗阻止VEGF與受體的結(jié)合12貝伐珠單抗的清除半衰期長(zhǎng)（約20天），有助于持續(xù)控制腫瘤3對(duì)比較傳統(tǒng)治療，貝伐珠單抗的多種作用能提高療效1–201.Baluketal.CurrOpinGeDev20052.Willettetal.NatMed20043.O’Connetal.ClinCancer

9、Res20094.Hurwitzetal.NEJM20045.Sleretal.NEJM20066.Escudieretal.Lancet20077.Milleretal.NEJM20078.Mabuchietal.ClinCancerRes20089.Wildetal.IntJCancer200410.GerberFerrara.CancerRes200511.Prageretal.MolOncol201012.Yanagisawae

10、tal.AntiCancerDrugs201013.Dicksonetal.ClinCancerRes200714.Huetal.AmJPathol200215.Ribeiroetal.Respirology200916.Watanabeetal.HumGeneTher200917.Mesianoetal.AmJPathol199818.Bellatietal.InvestNewDrugs201019.Huynhetal.JHepato

11、l200820.Ninomiyaetal.JSurgRes2009現(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)的退化1–3抑制新血管的生長(zhǎng)1–38改善現(xiàn)存血管系統(tǒng)的抗通透性11–139現(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)的退化貝伐珠單抗導(dǎo)致現(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)的退化1–21.Baluketal.CurrOpinGeDev20052.Huetal.AmJPathol200211無(wú)貝伐珠單抗有貝伐珠單抗臨床前證據(jù)1:治療開(kāi)始時(shí)加入抗VEGF抗體的非常重要1抗VEGF治療后，給藥48小時(shí)內(nèi)，血

12、管和腫瘤體積明顯降低11.O’Connetal.ClinCancerRes200912FigurereprintedwithpermissionfromO’ConnJPetal.ClinCancerRes200915:6674–82Figure1B人結(jié)直腸癌移植瘤模型中，進(jìn)行抗VEGF抗體G631治療，采用微型計(jì)算機(jī)血管造影評(píng)估體外腫瘤血管系統(tǒng)臨床前證據(jù)2:降低MVD1在帶有人結(jié)腸腺癌(LS174T)的免疫缺陷小鼠(SCID)中，研究貝

13、伐珠單抗對(duì)MVD的作用1受試動(dòng)物接受0.2mL(492?gmL)貝伐珠單抗或生理鹽水i.p.或i.v.推注；在治療后6小時(shí)到11天的不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估與對(duì)照組相比，抗VEGF治療顯著降低LS174T腫瘤的血管通透性及血管體積(p0.05)，血管迅速退化1.Yuanetal.PNASUSA199613對(duì)照抗VEGF治療治療前3天7天臨床前療效評(píng)估采用的是貝伐珠單抗的小鼠替代品A4.6.1MVD=微血管密度Figurereprintedfr

14、omYuanFetal.PNASUSA199693(25):14765–70.Copyright2009NationalAcademyofSciencesUSAI期臨床研究證據(jù):減少腫瘤血流與體積1141.Willettetal.NatMed20046例原發(fā)性局部晚期直腸腺癌患者，接受5mgkg貝伐珠單抗治療，2周后接受貝伐珠單抗聯(lián)合5FU及外照射放療；治療完成7周后進(jìn)行手術(shù)對(duì)5例患者中的4例進(jìn)行分析，貝伐珠單抗使腫瘤血流減少40–44

15、%，腫瘤血管體積減少16–39%1例患者在貝伐珠單抗治療后12天行乙狀結(jié)腸鏡檢，顯示腫瘤縮小30%實(shí)線表示顯著減少(p0.05)FigurereprintedbypermissionfromMacmillanPublishersLtd:Willettetal.NatMed10(2):145–7copyright2004抑制新生血管貝伐珠單抗抑制新血管生長(zhǎng)1–2，持續(xù)控制腫瘤生長(zhǎng)3–7161.Baluketal.CurrOpinGeDev

16、20052.Mabuchietal.ClinCancerRes2008，3Blazeretal.JCO20084.Baluketal.CurrOpinGeDev20055.GerberFerrara.CancerRes20056.Wildetal.IntJCancer20047.Mabuchietal.ClinCancerRes2008無(wú)貝伐珠單抗有貝伐珠單抗應(yīng)用VEGF抑制劑（1天）應(yīng)用VEGF抑制劑（2天）應(yīng)用VEGF抑制劑（7天）

17、基線持續(xù)使用VEGF抑制劑，能持續(xù)控制腫瘤血管改善現(xiàn)存血管系統(tǒng)的通透性降低現(xiàn)存血管通透性，進(jìn)行抗腫瘤作用1219血管直徑降低4組織間隙液壓下降1–31.Willettetal.NatMed20042.GerberFerrara.CancerRes20053.Tobelem.TargOncol20074.Yuanetal.PNASUSA19965.Dicksonetal.ClinCancerRes20076.Prageretal.MolO

18、ncol2010有效藥物到達(dá)腫瘤組織臨床前證據(jù)1:接受貝伐珠單抗治療后，血管通透性下降1，超過(guò)50%1.Prageretal.MolOncol201020暴露于腫瘤VEGF中的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，接受貝伐珠單抗治療后，滲透率顯著下降p0.05存在乳腺癌細(xì)胞株(MDAMB231)的VEGF時(shí)，貝伐珠單抗降低血管滲通性1對(duì)比較傳統(tǒng)治療，貝伐珠單抗的多種作用都有助于療效的提高1–201.Baluketal.CurrOpinGeDev20052.

19、Willettetal.NatMed20043.O’Connetal.ClinCancerRes20094.Hurwitzetal.NEJM20045.Sleretal.NEJM20066.Escudieretal.Lancet20077.Milleretal.NEJM20078.Mabuchietal.ClinCancerRes20089.Wildetal.IntJCancer200410.GerberFerrara.CancerRe

20、s200511.Prageretal.MolOncol201012.Yanagisawaetal.AntiCancerDrugs201013.Dicksonetal.ClinCancerRes200714.Huetal.AmJPathol200215.Ribeiroetal.Respirology200916.Watanabeetal.HumGeneTher200917.Mesianoetal.AmJPathol199818.Bella

21、tietal.InvestNewDrugs201019.Huynhetal.JHepatol200820.Ninomiyaetal.JSurgRes2009現(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)的退化1–3抑制新血管的生長(zhǎng)1–38對(duì)現(xiàn)存血管系統(tǒng)的抗通透性11–1321腫瘤組織血管結(jié)構(gòu)正常腫瘤組織血管功能正常內(nèi)容抗血管生成是治療腫瘤的關(guān)鍵因素貝伐珠單抗精準(zhǔn)地靶向于VEGF，通過(guò)多種作用控制腫瘤貝伐珠單抗持續(xù)應(yīng)用，持續(xù)抑制血管生成，維持腫瘤控制22持續(xù)使用貝伐珠

22、單抗抑制血管生成，持續(xù)控制腫瘤1–3一線并持續(xù)抑制VEGF是轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的重要治療策略1–6231.Mabuchietal.ClinCancerRes20082.Bagrietal.ClinCancerRes20103.Grotheyetal.JCO20084.Galiziaetal.ClinCancerRes20045.Mancusoetal.JClinInvest20066.Vosseleretal.CancerRes2005貝伐

23、珠單抗一線治療：獲得腫瘤控制貝伐珠單抗持續(xù)應(yīng)用：維持腫瘤控制VEGF在腫瘤發(fā)生和發(fā)展的過(guò)程中持續(xù)表達(dá)1–5腫瘤發(fā)展過(guò)程中，VEGF持續(xù)表達(dá)，甚至在出現(xiàn)次要通路時(shí)236724VEGFVEGFbFGFTGFβ1VEGFbFGFTGFβ1PLGFVEGFbFGFTGFβ1PLGFPDECGFVEGFbFGFTGFβ1PLGFPDECGFPleiotrophinVEGF持續(xù)表達(dá)31.BergersBenjamin.NatRevCancer200

24、32.Kimetal.Nature19933.Folkman.In:DeVitaHellmanRosenbergeds.Cancer:Principles9.MukhopadhyayDatta.SeminCancerBiol2004不同于直接作用于腫瘤組織的藥物，貝伐珠單抗作用于腫瘤微環(huán)境，很少出現(xiàn)獲得性耐藥11。RobertSKerbelcarcinogenesisvol.21No.3pp505515.2000；2.LuisA.Dia

25、zJr，Nature11219，3.SraMisaleNature11156；4Wilkins20055.MukhopadhyayDatta.SeminCancerBiol200425作用于腫瘤細(xì)胞：基因不穩(wěn)定，持續(xù)使用EGFR抑制劑56月后使KRAS狀態(tài)發(fā)生改變2、3生長(zhǎng)因子EGFRRASRAFMEKERKPI3KAKTmTVEGF遺傳學(xué)穩(wěn)定8、9其他血管內(nèi)皮細(xì)胞VEGF貝伐珠單抗作用于腫瘤微環(huán)境：VEGF基因穩(wěn)定4、5臨床前證據(jù):使

26、用貝伐珠單抗持續(xù)抑制血管生成，腫瘤得到長(zhǎng)期控制1與對(duì)照組相比，使用抗VEGF治療持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，腫瘤抑制和生存期的顯著延長(zhǎng)261.Bagrietal.ClinCancerRes2010FiguresreprintedwithpermissionfromBagriAetal.ClinCancerRes201016:3887–900Figures2AB小鼠人結(jié)腸癌移植瘤模型1臨床證據(jù)：持續(xù)使用貝伐珠單抗，獲得顯著臨床療效12NO16966研究中

27、，中位PFS的顯著延長(zhǎng)主要見(jiàn)于貝伐珠單抗持續(xù)應(yīng)用直至疾病進(jìn)展的患者12271.Saltzetal.OGI2007(Abstract)2.Saltzetal.JCO2008隨機(jī)III期研究顯示，一線貝伐珠單抗聯(lián)合化療后維持治療顯著改善PFS1PFS2TT2PDOS11.KoopmanMetal.2013OAbstract3502.28CAIRO3研究1觀察性研究和隨機(jī)III期研究均證明，進(jìn)展后使用貝伐珠單抗治療仍有顯著生存獲益13在一項(xiàng)非

28、隨機(jī)、觀察性研究（BRiTE）中，貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療mCRC，與疾病進(jìn)展即停用貝伐珠單抗的患者相比，進(jìn)展后繼續(xù)貝伐珠單抗治療者的中位OS更長(zhǎng)（分別為31.8個(gè)月和19.9個(gè)月，HR=0.48p0.001）1291.Grotheyetal.JCO20082.Grotheyetal.O2007(Abstractposter)；3。BennounaJetal.LancetOncol2012doi:10.1016S14702045(12)7

29、05168.期望得到目前正在進(jìn)行的前瞻性III期臨床研究的確認(rèn)TLM研究3貝伐珠單抗抑制血管，控制腫瘤得到廣泛應(yīng)證1Hurwitzetal.NEJM20042.Saltzetal.JCO20083.Sleretal.NEJM20064.Recketal.JCO20095.Grayetal.JCO20096.AvastinSmPC7.Escudieretal.Lancet20078.Rinietal.JCO20089.Friedmanet

30、al.JClinOncol200910.BurgeretalO2010:11.Perrenetal.ESMO201012.KoopmanMetal.2013OAbstract3502.13.PublishedonlineNovember16201214.LopezChavezetal.JThacOncol201215.Gridellietal.ClinLungCancer201116.www.clinicaltrials.govNCT0

31、125037917.www.clinicaltrials.govNCT0170612018.Burgeretal.NEJM2011mCRCmNSCLCmBCmRCCAVF2107g1OS:4.7月HR=0.66p0.001NO16966PFS:HR=0.83p=0.0023E45993OS:3.9月HR=0.79p=0.003E21005PFS:5.3月HR=0.48p0.0001AVEN7PFS:4.8月HR=0.63p=0.0001

32、AVAiL4PFS:HR=0.75p=0.003AVADO6PFS:HR=0.67p=0.0002CALGB902068PFS:HR=0.71p0.0001BRAIN96月PFS:50%vs.15%inhisticalcontrolsrGBMOCGOG21810PFS:6.2月HR=0.64p0.0001ICON711PFS:HR=0.79p=0.001OCEANSPFS:HR=0.484p0.0001TANIA16:主要研究終點(diǎn)：PF

33、SAVALL15主要研究終點(diǎn)：OSMITO1617主要研究終點(diǎn)：PFSMO28347主要研究終點(diǎn)：OSTML(ML18147)13PFS:5.7vs4.1月OS：11.2vs9.8月HR=0.81P=0.0062跨線研究持續(xù)治療GOG021818PFS:14.1vs11.2vs10.3(HR0.70.9p:0.00010.08)CAIRO312PFS2:11.8vs10.5月HR=0.77P=0.007OS:21.7vs18.2月HR=

34、0.80P=0.035ECOG：459914PFS:10.3vs6.5月HR:0.64p0.001OS:20.9vs10.2月HR：0.75，p=0.03總結(jié)1.Folkman.In:KufePollockWeichselbaumeds.CancerMedicine(Holl).6thed.HamiltonOntario:BCDecker20002.BergersBenjamin.NatRevCancer20033.Kimetal.Na

35、ture19934.Folkman.In:DeVitaHellmanRosenbergeds.Cancer:Principles29.Saltzetal.JCO200831血管生成均是腫瘤發(fā)展的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素1，改善腫瘤微環(huán)境是治療腫瘤的關(guān)鍵因素。其中，VEGF是腫瘤血管生成的早期、持續(xù)性啟動(dòng)因子2–5貝伐珠單抗精準(zhǔn)靶向VEGF聯(lián)合傳統(tǒng)治療615–24，抑制血管生成，從而持續(xù)控制腫瘤67使現(xiàn)有腫瘤血管退化8–10抑制新血管生長(zhǎng)8–11降低

36、現(xiàn)存血管通透性12–14貝伐珠單抗持續(xù)并跨線應(yīng)用，能持續(xù)抑制血管生成，維持腫瘤控制1115–172527–29，并且在各種腫瘤治療中有廣泛應(yīng)用人有了知識(shí)，就會(huì)具備各種分析能力，明辨是非的能力。所以我們要勤懇讀書(shū)，廣泛閱讀，古人說(shuō)“書(shū)中自有黃金屋?！蓖ㄟ^(guò)閱讀科技書(shū)籍，我們能豐富知識(shí)，培養(yǎng)邏輯思維能力；通過(guò)閱讀文學(xué)作品，我們能提高文學(xué)鑒賞水平，培養(yǎng)文學(xué)情趣；通過(guò)閱讀報(bào)刊，我們能增長(zhǎng)見(jiàn)識(shí)，擴(kuò)大自己的知識(shí)面。有許多書(shū)籍還能培養(yǎng)我們的道德情操，給