貝伐珠單抗之乳腺癌篇

1、貝伐珠單抗 之 乳腺癌篇,,傳統(tǒng)抗腫瘤藥物的治療理念,,烷化劑、鉑類：結(jié)合各個階段的DNA使之失活,抗癌抗生素：來自微生物，結(jié)合DNA、自由基、金屬離子結(jié)合、膜結(jié)合等,傳統(tǒng)抗腫瘤藥物的治療理念——抗細胞增殖作用,,,植物類：干擾微管系統(tǒng)導(dǎo)致細胞分裂增殖受阻,抗代謝藥：干擾核酸/蛋白質(zhì)的合成/代謝,抗增殖藥物的局限性,抗增殖藥物僅作用于腫瘤細胞，部分細胞可產(chǎn)

2、生耐藥,腫瘤血管異常，血漿滲漏組織壓↑，藥物遞送↓,殘存的腫瘤細胞繼續(xù)得到血供，恢復(fù)生長,除抗細胞增殖藥物治療外，腫瘤治療的另一重要環(huán)節(jié)是針對腫瘤微環(huán)境，抑制腫瘤血管生成,腫瘤微環(huán)境中的血管生成是腫瘤生長轉(zhuǎn)移中最基本的因素,,,腫瘤無血供，僅靠彌散獲取營養(yǎng)時，體積不超過2mm3，處于靜息期,腫瘤細胞分泌大量VEGF，促使供應(yīng)腫瘤的血管生成,擁有血供的腫瘤迅速生長并可發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移,微環(huán)境（血管生成）對腫瘤生長、轉(zhuǎn)移起到十分重要的

3、作用,Tumour vasculature is abnormal,Jain R. Nat Med 2003;9:685–93Carmeliet P. Nat Med 2003;9:653–60,什么是VEGF？,VEGF也稱為VEGF-A，與VEGF受體-2結(jié)合，刺激內(nèi)皮細胞的生長，是血管形成的關(guān)鍵因子,*Predominant molecular species,VEGF在許多腫瘤中過度表達VEGF刺激腫瘤血管形成VEGF誘導(dǎo)

4、形成的腫瘤血管是異常的易漏和扭曲不成熟,VEGF在腫瘤血管形成和生長中的關(guān)鍵作用,腫瘤新生血管的特點,結(jié)構(gòu)紊亂、內(nèi)皮不完整、血管扭曲、盲端和動靜脈吻合。通透性高，缺乏引流多余液體的淋巴網(wǎng)絡(luò)，造成間質(zhì)高壓，該高壓是抗癌藥物通過的障礙，但有利于腫瘤細胞的擴散和轉(zhuǎn)移。,,,微動脈 毛細血管,微靜脈正常微血管系統(tǒng),腫瘤血管

5、腫瘤血管系統(tǒng),腫瘤血管存在多重異常,腫瘤血管,血管管腔內(nèi)皮表面,正常血管,,,1 µm,內(nèi)皮缺陷導(dǎo)致腫瘤血管的通透性增高,腫瘤血管周細胞腫瘤血管內(nèi)皮細胞,5 µm,紅細胞外溢,在未經(jīng)治療的RIP-Tag2小鼠腫瘤中，存在異常的周細胞,腫瘤血管存在多種異常,重組、人源化單克隆抗VEGF抗體,1Presta LG, et al. Cancer Res 1997;57:4593–9,安維汀—首個抗

6、血管生成藥物,,安維?。壕_抑制VEGF，從而抑制血管生成,安維?。喊邢蚓_抑制VEGF,安維?。阂种芕EGF產(chǎn)生的3個效應(yīng),安維汀作用于微環(huán)境,抗增殖藥物僅作用于腫瘤細胞，部分細胞可產(chǎn)生耐藥,腫瘤血管異常，血漿滲漏組織壓↑，藥物遞送↓,殘存的腫瘤細胞繼續(xù)得到血供，恢復(fù)生長,腫瘤血管的退化切斷腫瘤細胞營養(yǎng)供給,安維汀,存活血管的正?；獫{滲漏↓組織間壓↓藥物遞送↑,抑制新生和再生血管的生長持續(xù)抑制殘存和新生腫瘤細胞,化療聯(lián)

7、合安維汀1 ＋ 1 > 2腫瘤治療的新理念,Anti-angiogenesis聯(lián)合抗細胞增殖的策略（簡稱 A+策略）,Bevacizumab treatment normalises the surviving tumour vasculature,In preclinical models, bevacizumab has been shown to1,2prune immature vasculaturereduc

8、e vessel permeabilityreduce intratumoral pressureThese effects of bevacizumab could render tumour cells more sensitive to cytotoxic chemotherapy3–5,1. Sturk, Dumont. In: Basic Science of Oncology 2005 ; 2. Gerber, Ferr

9、ara. Cancer Res 20053. Jain. Nat Med 2001; 4. Jain. Science 2005; 5. Kerbel. Science 2006Figure reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd: Jain. Nature Med;7(9):987–9, copyright 2001,,,,,,,,,惡性腫瘤治療不斷進展，血管依

10、賴性理論的發(fā)展，形成了抗血管生成和抗細胞增殖治療并重的策略,A+策略,總 結(jié),,,,,,,規(guī)格&包裝：100mg（4ml）/瓶1瓶 / 盒,用法&用量：聯(lián)合m-IFL化療方案時，5mg/kg體重，靜脈輸注，每兩周給藥一次,商品名：安維汀® Avastin®,劑 型：注射液,有效期：24個月（2～8℃冷藏）,藥品名：貝伐珠單抗注射液Bevacizumab Injection,安維汀

11、基本信息,,病例討論： 患者xxx，女，34歲，主因“右乳癌術(shù)后1年半，縱隔淋巴結(jié)及肝轉(zhuǎn)移8月”入院。 患者2008年8月行右乳癌改良根治術(shù)，術(shù)前曾化療4個周期，術(shù)后病理：右乳浸潤性導(dǎo)管癌，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（8/18），ER（+）、PR（+）、Herb-2（-）。術(shù)后給予TE方案化療4個周期，胸壁適行放療。2010年3月患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，行TX方案化療5個周期。2010年10月出現(xiàn)惡性胸腔積液，再次給予白蛋白結(jié)合

12、型紫杉醇周化療2次。,,,2007年的E2100，Ⅲ期研究證實：紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗可使MBC患者PFS期延長一倍（11.4月對5.8月），ORR提高一倍（50%對22%）。 2008年的AVADO， Ⅲ期研究進一步證實貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物的療效，多西他賽中加入小劑量（7.5mg/kg）和大劑量（15mg/kg）貝伐珠單抗后的PFS顯著延長（分別為9.0、10.0月對8.0月）。 歐盟EMEA和美國FDA相

13、繼批準(zhǔn)貝伐珠單抗與紫杉醇聯(lián)合一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌。,,,2009年的RIBBON-1, Ⅲ期研究證實：貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱或紫杉類/蒽環(huán)類藥物一線治療MBC，均可顯著延長PFS（8.6月對5.7月；9.2月對8.0月）。 2009年的RIBBON-2， Ⅲ期研究證實：貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉類，吉西他濱，卡培他濱或長春瑞濱，與單純化療相比，PFS顯著延長（7.2月對5.1月），ORR提高約10%（39.5%對29.6%）。

14、 RIBBON系列研究再次證實了貝伐珠單抗對初治和經(jīng)治MBC患者的穩(wěn)定獲益；貝伐珠單抗與標(biāo)準(zhǔn)化療方案聯(lián)合，均能延長PFS期，且各亞組一致獲益，并可提高緩解率。,,,2010年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，貝伐珠單抗諸項研究的薈萃分析結(jié)果公布，聯(lián)合貝伐珠單抗組與單純化療組PFS分別為9.2月和6.7月，疾病進展風(fēng)險降低達36%，客觀有效率也明顯提高（49%對32%）,,,該患者選擇了吉西他濱+卡培他濱+貝伐珠單抗的方案進行化療。