新型全人抗HER2抗體的制備、優(yōu)化、及抗腫瘤作用研究.pdf

1、近年來(lái)的研究顯示，人表皮生長(zhǎng)因子受體(human epidermal growth factorreceptor，HER)家族的異?；罨菒盒阅[瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵性因素。多年以來(lái)，隨著臨床前和臨床研究的推動(dòng)，以及對(duì)該家族成員Ⅱ型表皮生長(zhǎng)因子HER2的研究的不斷深入，HER2作為一個(gè)非常重要的治療性靶點(diǎn)，已經(jīng)在當(dāng)前腫瘤生物治療中占據(jù)了不可替代的重要地位。目前，針對(duì)人HER2胞外段的單克隆治療性抗體藥物曲妥珠單抗trastuzumab及帕妥珠

2、單抗pertuzumab，都已經(jīng)廣泛使用于腫瘤臨床治療。但目前的臨床結(jié)果顯示，雖然針對(duì)HER2的單克隆抗體藥物具有非常好的前景，但是針對(duì)HER家族的藥物單獨(dú)應(yīng)用普遍只在有限的時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生效果，腫瘤組織會(huì)很快的產(chǎn)生耐藥。聯(lián)合使用具有不同分子機(jī)制的HER2抑制劑，尤其是針對(duì)HER2/HER3共激活通路，如在進(jìn)展性乳腺癌患者中，在化療或其他療法中聯(lián)合使用曲妥珠單抗trastuzumab及帕妥珠單抗pertuzumab，已經(jīng)在基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)踐中

3、獲得成功，更是目前聯(lián)合治療HER2陽(yáng)性的乳腺癌的首選靶向治療方法。
　　開(kāi)發(fā)新型的抗HER2抗體，單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合化療及目前主流的個(gè)體化治療技術(shù)，都具有重要的臨床意義。前期，本課題組從人噬菌體庫(kù)獲得了多株全人單鏈抗體。在本研究中，我們將單鏈抗體構(gòu)建為完整抗體，并在哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)中獲得了高效表達(dá)。然后，選擇了一株具有對(duì)乳腺癌細(xì)胞最好毒性的抗體進(jìn)行深入研究。通過(guò)表位展示技術(shù)，對(duì)該抗體進(jìn)行了優(yōu)化以增強(qiáng)其抗腫瘤效果。優(yōu)化后的新型全人抗

4、HER2抗體F0178C1具有顯著的腫瘤抑制效果，與傳統(tǒng)抗體帕妥珠單抗具有協(xié)同作用。在腫瘤相關(guān)信號(hào)通路水平，該抗體能顯著地抑制HER2/HER3共激活通路。利用晶體學(xué)方法，成功解析F0178C1與HER2受體胞外段共結(jié)晶復(fù)合物結(jié)構(gòu)，分辨率達(dá)到3.5(A)。一系列生化結(jié)果在分子水平上闡述了F0178C1發(fā)揮腫瘤抑制功能的基礎(chǔ)。這些結(jié)果都證明該抗體具有獨(dú)特的生物學(xué)功能和臨床潛力。對(duì)HER2/HER3的共激活通路的抑制效果使其有望成為一種有前