抗藥物依賴功效藥效團模型的構建及其虛擬篩選.pdf

1、藥物依賴是當今世界最嚴重的社會和生物醫(yī)學問題之一。長期藥物依賴不僅損害軀體健康，而且損害精神健康，特別是致其人格破壞、道德淪喪、違法犯罪。根據世界衛(wèi)生組織最新統(tǒng)計，截止2011年4月，全世界吸毒成癮者超過2.84億人。所以抗藥物依賴新藥的研發(fā)被越來越多的人關注，國內外學者把更多的目光放在尋找中藥中抗藥物依賴新藥的先導化合物上。
　　 本論文研究的目的和意義是:我國中草藥資源豐富，我們課題組就曾深入地研究了金不換中抗藥物依賴的有效

2、成分。但目前國內使用的戒毒中藥均為復方制劑，處方龐大，藥味多。有效成分與無效成分混雜，使質量難以控制，這大大限制了中藥資源的利用。因此運用現(xiàn)代藥物設計方法，發(fā)現(xiàn)中藥中具有抗藥物依賴功效的有效成分具有重要的意義。本論文運用計算機輔助藥物設計方法，基于多巴胺D2和D3受體構建具有抗藥物依賴功效的藥效團模型，再以構建的藥效團模型作為提問結構，在中藥化學數據庫(TCMD)中進行虛擬篩選，利用分子對接技術，對篩選結果進行了分析和評價，發(fā)現(xiàn)了新的先

3、導化合物，為抗藥物依賴新藥的研發(fā)提供了理論基礎。
　　 本論文的主要研究內容和結果如下:
　　 1.采用HipHop方法分別基于多巴胺D2、D3受體拮抗劑構建具有抗藥物依賴功效的藥效團模型，采用受體-配體晶體復合物構建藥效團模型方法，基于多巴胺D3受體構建了受體-配體復合物藥效團模型，并分析了訓練集同藥效團模型的匹配情況，用測試集對藥效團模型進行了驗證。證明了上述三個藥效團模型的正確性與可靠性。最終選取D2_Ligand

4、s_06、D3_Ligands_03和3PBL_02三個藥效團模型為最優(yōu)藥效團模型。
　　 2.以上述三個藥效團模型為提問結構，在TCMD數據庫中進行虛擬篩選，三個藥效團模型分別篩選得到1181、531、1362個化合物，依據Lipinski和Veber類藥性原則過濾掉不符合成藥性規(guī)律的化合物，分別剩下845、261、957個可以成藥的化合物。
　　 3.采用Libdock程序將上述2063個可成藥的化合物與相應的多巴胺

5、D2或者D3受體進行快速分子對接。分別取三次對接打分值排名最靠前的50個化合物，采用Ligandfit半柔性對接方法，將上述150個分子與相對應的受體進行更為精確的第二次分子對接。采用Consensus Score程序對第二次接結果進行一致性打分，第二次對接分別得到32、16、19個化合物。
　　 4、根據Consensus值分析上述67個化合物，選取唯一的一個Consensus值為6的化合物高山黃芩素苷(Seutellarin

6、)，以及同時被多巴胺D2和D3受體拮抗劑藥效團模型篩選命中的雙靶點化合物熊竹素(Kumatakenin)。使用Flexible Docking全柔性對接程序在理論上對其進行了相互作用機理研究。發(fā)現(xiàn)高山黃芩素苷能很好地與多巴胺D2受體結合，其相互作用能為-60.587kJ·mol-1，并且結合體系穩(wěn)定，本文認為高山黃芩素苷在理論上可以作為多巴胺D2受體拮抗劑抗藥物依賴新藥研發(fā)的先導化合物。另外，熊竹素也能很好地與多巴胺D2和D3受體結合，