膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑的藥效團(tuán)模型構(gòu)建和分子對接研究.pdf

1、膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(CETP)是一種血漿糖蛋白，它介導(dǎo)膽固醇酯(CE)從高密度脂蛋白(HDL)到低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白(VLDL)，同時將等量的甘油三酯(TG)分子反向轉(zhuǎn)運。CETP轉(zhuǎn)運的過程會降低有抗動脈硬化作用的HDL的濃度，而提高有致動脈硬化作用的LDL和VLDL的濃度。因此，抑制CETP轉(zhuǎn)運將成為一種治療心血管疾病的潛在作用靶標(biāo)。
　　 實驗以CETP抑制劑為研究目標(biāo)，通過使用計算機(jī)輔助藥物設(shè)計Cataly

2、st軟件的定量的HypoGen模塊和定性的HipHip模塊分別構(gòu)建了CETP抑制劑的三維藥效團(tuán)模型。HypoGen模型的訓(xùn)練集由25個體外生物活性IC50分布在1.2nM到100000 nM之間的氨基醇類衍生物組成，構(gòu)建的模型包括1個疏水脂肪鏈，1個氫鍵受體，2個芳香環(huán)。模型經(jīng)過用29個化合物進(jìn)行測試，結(jié)果表明模型能較好的預(yù)測出不同活性的化合物。HipHip模型的訓(xùn)練集由6個高活性的結(jié)構(gòu)不同的CETP.抑制劑組成，最終得到的模型包括3個

3、疏水基團(tuán)，1個氫鍵受體。
　　 對接計算采用Dock6.2軟件，取復(fù)合物中原配體周圍10 A范圍為活性位點對不同結(jié)構(gòu)的36個化合物進(jìn)行分子對接，根據(jù)對接的結(jié)果，比較了不同抑制劑在與CETP對接時結(jié)合模式的異同，主要從疏水作用的角度對這些抑制劑活性的差異性進(jìn)行了一些初步探討。研究不同種類的小分子抑制劑與CETP受體的結(jié)合模式，初步確定了抑制劑與受體相互作用的可能的結(jié)合位點。
　　 實驗結(jié)論和方法為進(jìn)一步研究CETP抑制劑提