計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)在治療老年癡呆藥物虛擬篩選和HIV抗藥性研究中的應(yīng)用.pdf

1、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法現(xiàn)已成為藥物設(shè)計(jì)中的常規(guī)方法之一。該方法的出現(xiàn)不僅大大加快了藥物設(shè)計(jì)和開發(fā)的速度，節(jié)省了大量資金，也為人們攻克一些頑癥提供了嶄新的思路和成功的希望。本文結(jié)合我在碩士階段開展的兩個(gè)研究課題，詳細(xì)介紹了如何應(yīng)用該方法中的技術(shù)手段進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)的研究。 老年癡呆癥是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，煙堿樣乙酰膽堿受體（nAChRs）是治療老年癡呆癥（AD）的靶酶之一，且AD患者

2、腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)――乙酰膽堿含量明顯減少，因而無法刺激離子通道nAChRs的打開，致使神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)發(fā)生障礙。因此，我們以α7 煙堿樣乙酰膽堿受體為研究對(duì)象，以三期臨床藥物DMXBA為模板分子，在NCI數(shù)據(jù)庫(kù)和實(shí)驗(yàn)室自主的中藥小分子數(shù)據(jù)庫(kù)gx database中進(jìn)行藥物虛擬篩選，以期獲得能夠選擇性刺激α7 nAChRs的激動(dòng)劑，或是可以作為激動(dòng)劑的藥物先導(dǎo)化合物。藥物虛擬篩選的主要流程是：相似性搜索――柔性疊合――分子對(duì)接――分子動(dòng)力

3、學(xué)模擬。 結(jié)果得到7個(gè)分子：3個(gè)來自NCI數(shù)據(jù)庫(kù)open3d-99008、open3d-60247、open3d-51265，4個(gè)來自gx database gx-50、gx-51、gx-52、gx-180，可能成為治療老年癡呆癥的藥物先導(dǎo)化合物。通過綜合分析這7個(gè)分子與受體α7nAChRs同源二聚體的氫鍵相互作用、親水疏水匹配、結(jié)合能量等，發(fā)現(xiàn)gx-50分子的表現(xiàn)尤其突出，因此根據(jù)同系物系差法、電子等排體方法對(duì)其進(jìn)行了分子改造、結(jié)構(gòu)優(yōu)

4、化，得到了12個(gè)分子衍生物No.1～12。再運(yùn)用分子對(duì)接技術(shù)考查這些分子衍生物與α7nAChRs同源二聚體的結(jié)合親合力，發(fā)現(xiàn)分子衍生物No.4、8、9、12都是結(jié)構(gòu)改造得比較成功的嘗試。 HIV-Ⅰ病毒是引起全球艾滋病流行的主要病源，然而綜合使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的顯著療效在日漸普遍的HIV抗藥性的發(fā)展之下逐漸失去效果。本人開展的研究課題以四種不同的HIV-Ⅰ蛋白酶（Bwt，Bmut，F(xiàn)wt，F(xiàn)mut）與同一種蛋白酶抑制劑分子TL

5、-3的復(fù)合物晶體為研究對(duì)象，運(yùn)用分子動(dòng)力學(xué)模擬的技術(shù)手段，探索組成HIV-Ⅰ蛋白酶亞基的99個(gè)氨基酸位點(diǎn)中哪些位點(diǎn)的突變與HIV-Ⅰ病毒抗藥性的產(chǎn)生相關(guān)，又是通過怎樣的結(jié)構(gòu)變化導(dǎo)致了抑制劑分子與HIV-Ⅰ蛋白酶之間的結(jié)合親合力下降，從而最終引發(fā)抗藥性的形成。通過分析10ns MD模擬的軌跡文件，可以得出以下結(jié)論：各蛋白酶產(chǎn)生抗藥性的根源互不相同――Bmut蛋白酶抗藥性的產(chǎn)生主要源于其中一個(gè)非常關(guān)鍵的氫鍵相互作用的缺失；Fwt蛋白酶的抗藥