細胞凋亡和老年癡呆

1、細胞凋亡和神經(jīng)退行性疾病,主講人1502張瑋萌,,,,,,,,,,,01,02,03,,,,,特征形態(tài)學(xué)變化,細胞凋亡的分子機制,細胞凋亡和疾病,細胞凋亡概念與特征,細胞凋亡的影響因素,細胞凋亡的檢測方法,目錄,細胞凋亡概念與特征,1,細胞凋亡（apoptosis）：細胞在一定的生理或病理條件下，遵循自身的程序，自己結(jié)束其生命的過程。目前很多情況下，細胞凋亡亦被稱為程序性死亡（programmed cell death,PCD）,（1

2、）細胞核的變化：核DNA在核小體連接處斷裂成核小體片段，并向核膜下或中央部異染色質(zhì)區(qū)聚集，濃縮成染色質(zhì)快，使細胞核呈現(xiàn)星月狀，花瓣狀等多種形態(tài)，染色質(zhì)進一步聚集使核膜在核孔處斷裂，形成核碎片或核殘體。（2）染色質(zhì)的變化：染色質(zhì)皺縮；線粒體增大，嵴增多，線粒體出現(xiàn)空泡化；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔增值膨大，為凋亡細胞形成的自噬體提供包裹膜；細胞骨架結(jié)構(gòu)（疏松有序→致密紊亂）。（3）細胞膜的變化：凋亡細胞表面原有特化結(jié)構(gòu)（如微絨毛、細胞突起及細胞間連接）

3、消失，細胞膜起泡，但還有選擇通透性。,特征性形態(tài)學(xué)變化,（4）凋亡小體的形成方式①發(fā)芽脫落機制②分隔機制③自噬體形成機制,生化改變的復(fù)雜性和多樣性,（1）DNA片段化：核小體和連接區(qū)組成核心核小體亞單位，總長度180~200bp。凋亡時，內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶活化，特異性地在連接區(qū)切斷DNA鏈。在進行瓊脂糖凝膠電泳時，凋亡細胞表現(xiàn)出特征性的DNA梯狀條帶；而細胞壞死時，DNA隨意斷裂成長度不一的片段。盡管不是所有凋亡細胞都出現(xiàn)DNA梯狀

4、條帶，人們?nèi)稳话阉鳛榧毎蛲鲎罱?jīng)典的生化特征之一。（2）細胞凋亡中的蛋白酶：細胞凋亡主要通過多種蛋白酶控制的。（3）胞漿Ca2+，pH的變化胞內(nèi)Ca2+庫的釋放，胞外Ca2+的內(nèi)流使胞漿內(nèi)Ca2+持續(xù)升高，作為凋亡信號啟動凋亡；二是Ca2+的釋放打破了細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定使細胞凋亡系統(tǒng)的關(guān)鍵成分與正常情況下不能接觸到基質(zhì)反應(yīng)，從而細胞凋亡。胞內(nèi)H+和Ca2+一樣，其濃度對生命活動影響重大。,（4）線粒體在細胞凋亡中的作用凋亡時線粒

5、體的變化①線粒體呼吸鏈?zhǔn)軗p，能量代謝收到破壞，導(dǎo)致細胞死亡。②線粒體釋放細胞色素c（cytC），而細胞色素c是凋亡必需的胱天蛋白酶家族的激活物。③ 線粒體是細胞產(chǎn)生活性氧化類物質(zhì)（ROS）的主要來源。ROS是細胞凋亡的信使分子和效應(yīng)分子，凋亡時產(chǎn)生的ROS增多。④線粒體滲透轉(zhuǎn)變孔（PT pore）通透性增高， 這是凋亡早期的決定性變化。,失巢凋亡（另一種形式的細胞程序死亡）,失巢凋亡是因細胞與細胞外基質(zhì)和其他細胞脫離接觸而誘發(fā)的

6、又一種形式的細胞程序死亡。正常上皮細胞或不具備轉(zhuǎn)移性質(zhì)的實體瘤細胞從原位脫落進入血流后就會引發(fā)細胞凋亡，這種脫離原來生存環(huán)境的特殊情況下發(fā)生的細胞凋亡稱之為失巢凋亡。這種現(xiàn)象在某些細胞分化生長周期短、組織更新快的細胞中表現(xiàn)的更為明顯。失巢凋亡的意義在于防止這些脫落的細胞種植并生長于其他不適宜的地方。,細胞凋亡的影響因素,細胞凋亡的誘發(fā)因素①生理性誘導(dǎo)因子：腫瘤壞死因子及其家族中的Fas配體、轉(zhuǎn)化生長因子β、神經(jīng)遞質(zhì)、Ca2+、糖皮質(zhì)激

7、素。②損傷相關(guān)因子：熱休克、病毒感染、細菌毒素、原癌基因、抑癌基因等。③ 疾病治療相關(guān)因子：化療、放療、生物治療、中藥治療。④其他某些細胞毒性物質(zhì)：乙醇、氧化砷、β-淀粉氧化肽等。,細胞凋亡的抑制因素①生理性抑制因子：bcl-原癌基因、突變型p53、各種生長因子、細胞外基質(zhì)等。②病毒基因：腺病毒E1B、桿狀病毒、牛痘病毒crmA等基因。③其他：線蟲的ced-9基因、半胱氨酸蛋白酶抑制劑、鈣蛋白酶抑制因子、促癌劑。,細胞凋亡的

8、分子機制,2,細胞凋亡受多種基因調(diào)控,（1）調(diào)控細胞凋亡的ced基因家族第一組：ced-3，ced-4，ced-9第二組：ced-1，ced-2，ced-5~ced-8，ced-10第三組：核酸酶基因1第四組：ces-1，ces-2，egl-1，her-1（2）bcl-2基因家族既能抑制又能促進細胞凋亡（3）ice基因可促進細胞凋亡（4）p53基因參與調(diào)節(jié)細胞凋亡（5）Fas和FasL可觸發(fā)細胞凋亡（6）c-myc基因

9、既是凋亡的激活因子又是抑制因素,細胞凋亡的信號傳導(dǎo)主要由死亡受體和線粒體介導(dǎo),細胞傳導(dǎo)途徑特點①傳導(dǎo)途徑的啟動可因細胞的種類、來源、生長環(huán)境及誘因的不同而存在差異②凋亡信號傳導(dǎo)具有多樣性③細胞凋亡的信號途徑與細胞增值、分化的途徑存在一些共同通路④凋亡的多條信號途徑間存在互通的交叉部分,細胞凋亡的檢測,（1）形態(tài)學(xué)檢測：在顯微鏡下對組織和細胞進行觀察（2)生化特征檢測:檢測DNA片段化后的寡糖核苷酸片段，如瓊脂糖凝膠電泳法、原

10、位末端標(biāo)記法、ELISE法等。（3）流式細胞儀檢測,細胞凋亡與疾病,3,細胞凋亡過低,（1）腫瘤：腫瘤細胞中p53基因突變或缺失，使細胞對DNA損傷敏感性大大降低，細胞凋亡發(fā)生障礙，進入無序失控的生長狀態(tài)。（2）系統(tǒng)性紅斑狼瘡：是典型的自身免疫性疾病。由于Fas表達缺陷，引起T淋巴細胞凋亡障礙，淋巴細胞自身反應(yīng)性引起系統(tǒng)性紅斑狼瘡。,凋亡過度,（1）神經(jīng)退行性疾?。篶aspase-3不僅起著凋亡效應(yīng)器的作用，還與阿爾茲海默病（AD）

11、、帕金森?。≒D）、亨廷頓舞蹈癥、脊髓小腦失調(diào)等疾病的致病蛋白質(zhì)分子相互作用，參與致病過程。（2）艾滋?。ˋIDS）：HIV病毒感染宿主細胞后表達gp120，其受體在CD4+T淋巴細胞膜上。gp120與CD4+T淋巴細胞結(jié)合后可導(dǎo)致其凋亡，引發(fā)免疫系統(tǒng)崩潰。（3）心血管疾?。簞用}粥樣樣硬化、心肌病、急性心肌梗死以及心力衰竭中伴隨著細胞凋亡。細胞凋亡主要以血管平滑肌細胞和巨噬細胞為主。,癡呆早期記憶障礙表現(xiàn),病人容易忘事，丟三拉四，初

12、期表現(xiàn)為對近事的遺忘，如對幾小時前剛吃過菜的已不能回憶。隨著病情加重，遠事記憶也受影響，如不能回憶過去的經(jīng)歷。有的病人表現(xiàn)為情感障礙，早期有情緒不穩(wěn)定，感情脆弱易流淚，遇事抑郁愁悶，為小事焦躁不安，害怕恐懼等。一些病人有認知障礙，開始可有注意力不集中、思想分散、說話重復(fù)，優(yōu)柔寡斷下不了決心，與以往的精明強干形成鮮明的對比。有些病人有心理障礙，由于記憶力減退，不知道東西放在何處，總懷疑有人偷他的東西。有的病人感到軀體不適到處求醫(yī)檢查，雖未

13、查出異常，但仍感到痛苦?；颊咝怨δ艿拖拢岩膳渑加型庥?，為此家庭常吵鬧不和。少數(shù)病人有行為障礙，一反常態(tài)變得過分節(jié)儉，到處收集廢品，一些病人把自己畫的簡單草圖比作為名家所畫，備所珍藏。有些病人到了新環(huán)境經(jīng)常走錯家門。,治療老年癡呆的辦法,1、營造良好環(huán)境是老年癡呆的家庭治療之一，老同志退休后對改變的環(huán)境一時難以適應(yīng)，過度留戀過去的生活和同事朋友，會損傷大腦細胞。2、老人自己要調(diào)節(jié)好內(nèi)環(huán)境，認識到年老退休是事物發(fā)展的規(guī)律，穩(wěn)定情緒，保

14、持良好心態(tài)。同時，要適時融入現(xiàn)在的外環(huán)境，敞開心扉，多與人交流。另外，家庭成員也要設(shè)法營造良好的氛圍，以幫助老人盡快適應(yīng)角色轉(zhuǎn)換。 3、適度自我加壓，適度的壓力對活躍大腦有促進作用。關(guān)心時事，看書讀報，或給自己定點兒力所能及的目標(biāo)，總之動腦有益。4、堅持適度鍛煉，體育鍛煉既可強身健體、也可鍛煉小腦的共濟能力。經(jīng)?；顒铀闹?，身體各部位才能協(xié)調(diào)好，也就不容易出現(xiàn)認知功能衰退和運動失調(diào)，同時對記憶也有明顯的幫助，推遲大腦的