2023年全國(guó)碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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1、浙江大學(xué)博士學(xué)位論文新型靶向性聚乙烯亞胺轉(zhuǎn)基因載體的研制姓名:李經(jīng)忠申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別:博士專業(yè):腫瘤學(xué)指導(dǎo)教師:余海曹雪濤20040501新型靶向性聚乙烯亞胺轉(zhuǎn)基因載體的研制博士研究生李經(jīng)忠導(dǎo)師余海教授曹雪濤教授中文摘要基岡治療有三個(gè)重要環(huán)節(jié),即目的基因、轉(zhuǎn)基岡載體和靶細(xì)胞?;鶎鶎?dǎo)入系統(tǒng)是基網(wǎng)治療的核心技術(shù)。目前,應(yīng)用丁基因治療的載體主要有病毒載體系統(tǒng)利1F病毒載體系統(tǒng)。病毒載體轉(zhuǎn)染效率高,是體內(nèi)基因治療的主要I:具,但安全性存在隱患及有免

2、疫原性,體內(nèi)不能反復(fù)應(yīng)辯j。而≈病毒載體具有安全性高、免疫原性低、易于對(duì)DNA進(jìn)行操作等優(yōu)點(diǎn),故人們愈來愈重視人J二合成的非病毒載體的研究,而解決靶向性問題是非病毒中載體中最為關(guān)注的問題,理想的載體系統(tǒng)是能將治療基因輸送到并進(jìn)入特定的靶細(xì)胞,從而能在該細(xì)胞中得到有效表達(dá),這對(duì)于惡性腫瘤基因治療尤為重要。以受體靶向的非病毒載體系統(tǒng)是最常用和有效的策略利用細(xì)胞表面表達(dá)特異性的受體或蛋白,將特定的配體分子或片段與載體連接形成分子偶聯(lián)體,使DN

3、A能靶向性地轉(zhuǎn)到表達(dá)受體的細(xì)胞。同時(shí),針對(duì)非病毒載體的缺陷及DNA轉(zhuǎn)移過程中的內(nèi)吞小泡釋放問題、轉(zhuǎn)運(yùn)入核問題,根據(jù)具體情況選擇合適的載體,并對(duì)其作迸一步的優(yōu)化、改善以獲得滿意的治療或應(yīng)用效果。目前常用的非病毒載體包括裸DNA,脂質(zhì)體載體及陽離子多聚物型載體等。聚乙烯亞胺(polyethylenimine,PEI)是最常用的剛離子多聚物非病毒載體,PEI可把質(zhì)粒DNA縮合(condense)成數(shù)百納米大小的顆粒通過靜電作用黏附到細(xì)胞表面上

4、,被動(dòng)內(nèi)吞。PEI在吞噬泡內(nèi)不能降解,同時(shí)保護(hù)DNA免受溶酶體降解;另外,PEI有滲透性腫脹效應(yīng),導(dǎo)致吞噬泡破裂,使DNA進(jìn)入胞漿,并促進(jìn)DNA進(jìn)入細(xì)胞核。本實(shí)驗(yàn)利用PEI作為載體系統(tǒng)的骨架,同時(shí)利用FGF受體(fibroblastgrowthfactorreceptorFGFR)和整合素在人多數(shù)腫瘤細(xì)胞和腫瘤新生血管高表達(dá)的特點(diǎn),設(shè)計(jì)r能與腫瘤細(xì)胞表面相應(yīng)受體結(jié)合的寡肽:堿性細(xì)胞生k岡子(basicfibroblastgrowthfa

5、ctorbFGF)寡肽、靶向丁整合素的RGD寡肽,利川交聯(lián)技術(shù)將寡肽與PEI偶聯(lián),構(gòu)建r新型的非病毒基剛載體系統(tǒng)以增加其對(duì)腫瘤細(xì)胞及其新生血管的靶向性,旨在_Lj]二惡性腫瘤基因治療的研究。研究分兩部分:第一部分,PEI轉(zhuǎn)染參數(shù)的測(cè)定及轉(zhuǎn)染條件的優(yōu)化。第二部分,靶向丁FGFR的bFGF寡肽利靶向丁整臺(tái)素的RGD寡肽的設(shè)計(jì)與合成,bFGF寡肽/RGD寡肽單靶向的PEI轉(zhuǎn)基因載體的構(gòu)建及其介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)移的有效性和靶向性研究;bFGF寡肽和RG

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