肌肉松馳藥哌庫(kù)溴銨的合成工藝研究.pdf

1、哌庫(kù)溴銨是由匈牙利Gedeon Richter公司研發(fā)的長(zhǎng)時(shí)效非去極化肌松藥，作為麻醉中重要的輔助用藥，已先后在巴西、俄羅斯、香港等多個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市。其合成工藝國(guó)內(nèi)至今還未見(jiàn)報(bào)道，而國(guó)外僅有少量文獻(xiàn)報(bào)道。該藥主要從國(guó)外進(jìn)口，因此開(kāi)發(fā)一條適于工業(yè)生產(chǎn)的工藝具有很大的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。 我們參考相關(guān)文獻(xiàn)，以便宜易得的5α-表雄酮為原料，經(jīng)磺?；?、消除兩步反應(yīng)制得5α-雄甾-2-烯-17-酮(2)，收率70.5％。同時(shí)對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道的2β，16

2、β-二(4-甲基哌嗪基)-3α-羥基-5α-雄甾-17-酮(5)的兩種合成方法進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)對(duì)比，發(fā)現(xiàn)雖然兩者總收率相近，但方法二在制備17β-乙酰氧基-5α-雄甾-2，16-二烯(3)時(shí)，存在轉(zhuǎn)化率低，產(chǎn)物結(jié)晶時(shí)間不易控制等問(wèn)題。最終確定方法一為最佳方案，在對(duì)化合物(2)進(jìn)行溴代、環(huán)氧化反應(yīng)后，去除文獻(xiàn)中采用的氮?dú)獗Ｗo(hù)進(jìn)行N-甲基哌嗪取代，收率51.7％，降低了成本。以工業(yè)上常用的硼氫化鉀代替易潮解的硼氫化鈉進(jìn)行羰基還原，以甲醇替換了昂貴

3、的四氫呋喃作溶劑，減化了后處理，收率88.2％(文獻(xiàn)[15]收率：82％)。酯化反應(yīng)時(shí)，以二氯甲烷作溶劑，減少乙酸酐的用量，反應(yīng)畢，采用先減壓蒸干后調(diào)堿分相的方法，節(jié)省了堿的用量及操作時(shí)間，所得油狀物無(wú)需用正己烷結(jié)晶。保證純度的同時(shí)，提高了收率(83.7％)。進(jìn)而與甲磺酸甲酯成季銨鹽，最后與溴化鋰作用交換陰離子得哌庫(kù)溴銨，總收率12％。所得產(chǎn)物及部分中間體經(jīng)核磁共振譜確認(rèn)。 本文還重點(diǎn)討論了各中間體及產(chǎn)物的純化，通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)分