肌松藥維庫(kù)溴銨中間體及羅庫(kù)溴銨的合成研究.pdf

1、羅庫(kù)溴銨和維庫(kù)溴銨是新型單季銨類固醇中時(shí)效肌松藥，也稱神經(jīng)肌肉阻斷劑，作為麻醉輔助用藥，用于麻醉時(shí)的氣管插管和手術(shù)中的肌肉松弛，具有起效快，持續(xù)時(shí)間短，無(wú)蓄積作用，不產(chǎn)生心動(dòng)過速和血壓變化，無(wú)組胺釋放等特點(diǎn)。羅庫(kù)溴銨是起效最快的非去極化肌松藥，該藥是目前國(guó)際上應(yīng)有最廣泛的肌松藥，國(guó)內(nèi)暫無(wú)合成方法研究報(bào)道，原料藥屬于3類新藥，因此具有很好的研究和開發(fā)前景。維庫(kù)溴銨是目前最安全有效的非去極化肌松藥。 本文對(duì)羅庫(kù)溴銨和維庫(kù)溴銨的全合成

2、工藝進(jìn)行了研究，在研究并改進(jìn)了羅庫(kù)溴銨的兩個(gè)關(guān)鍵中間體5α-雄甾-2-烯-17-酮和2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-3α，17β-二羥基-5α-雄甾烷的合成路線的基礎(chǔ)上，優(yōu)化了羅庫(kù)溴銨的合成過程。在文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，對(duì)維庫(kù)溴銨中間體的合成工藝進(jìn)行了改進(jìn)和優(yōu)化。 采用新工藝合成了關(guān)鍵中間體5α-雄甾-2-烯-17-酮。以表雄酮為起始原料，經(jīng)磺酰化，消除得到5α-雄甾-2-烯-17-酮，兩步總收率為78％，文獻(xiàn)收率39％。

3、此路線反應(yīng)時(shí)間縮短，易于后處理和質(zhì)量控制，可降低生產(chǎn)成本，產(chǎn)率有較大提高。 改進(jìn)了2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-30α，17β-二羥基-5儀-雄甾烷的合成。合成過程中將2α，30c-環(huán)氧-17-酮-16B-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷先用嗎啉進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)，再用硼氫化鈉還原，還原產(chǎn)物直接經(jīng)水洗干燥，重結(jié)晶，制得2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-3α，17β-二羥基-5儀-雄甾烷，兩步產(chǎn)率達(dá)到60％

4、。 最后完成了羅庫(kù)溴銨的合成。2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-3α，17β-二羥基-5α-雄甾烷經(jīng)乙酰氯乙酰化、烯丙基溴季銨化得羅庫(kù)溴銨。本文采用乙腈代替文獻(xiàn)中的二氯甲烷為溶劑，采用重結(jié)晶方法制得羅庫(kù)溴銨，避免了柱層析純化，使收率由文獻(xiàn)的68％提高到88％，羅庫(kù)溴銨的總收率為13.4％。[α]D=+29.5(c=1 HCl)，產(chǎn)物及各步中間體結(jié)構(gòu)經(jīng)′H NMR譜和MS譜確證，羅庫(kù)溴銨的HPLC純度達(dá)到99.08％