溫度變化對(duì)羅庫(kù)溴銨藥效的影響.pdf

1、目的：本研究通過(guò)連續(xù)、精確地控制溫度，觀察溫度變化對(duì)羅庫(kù)溴銨在體內(nèi)時(shí)效和體外效價(jià)的影響，并探討溫度影響羅庫(kù)溴銨作用可能的機(jī)制。 方法：本研究由2部分構(gòu)成。150只健康雄性Wistar大鼠，體重250～350g，隨機(jī)分為5組，每組10只。H組：38～40℃，N組：36～38℃，L1組：34～36℃，L2組：32～34℃，L3組：30～32℃。使用20％水合氯醛(10mg/kg)腹腔注射麻醉，麻醉起效后，將大鼠仰臥固定于鼠板(室溫1

2、8～20℃)。將溫度監(jiān)測(cè)探頭用石蠟油潤(rùn)滑后插入肛門(mén)5～8 cm，監(jiān)測(cè)體溫。根據(jù)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)的肛溫，調(diào)節(jié)恒溫毯溫度，保持體溫在相應(yīng)組的目標(biāo)溫度。監(jiān)測(cè)二導(dǎo)聯(lián)心電圖。然后行氣管切開(kāi)連接動(dòng)物呼吸機(jī)，設(shè)定潮氣量為10ml/kg,呼吸頻率為50～60次/min,吸呼比(I：E)為1:1.5，氧流量為0.5 L/min,保持動(dòng)脈血CO2分壓在35～45mmHg。分離股靜脈置管以備給藥。將肌松監(jiān)測(cè)儀刺激器的正負(fù)極分別插入大鼠脛神經(jīng)的近端和遠(yuǎn)端，加速傳感器固

3、定于大鼠脛骨前肌。以2Hz，3～5V的4個(gè)成串刺激(TOF)刺激脛神經(jīng)，觀察第1個(gè)顫搐反應(yīng)(T1)，待T1穩(wěn)定在100％10min后開(kāi)始給藥觀察，給予羅庫(kù)溴銨0.6mg/kg，給藥后即刻開(kāi)始計(jì)時(shí)，并行機(jī)械通氣。記錄臨床肌松時(shí)間(T1從0％恢復(fù)至25％)、恢復(fù)指數(shù)(T1從25％恢復(fù)至75％)(RI)、體內(nèi)作用時(shí)間(T1從0％恢復(fù)至90％)。采用SPSS11.5軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用單因素方差分析。P<

4、0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 2將50只雄性Wistar大鼠，體重在250～350g,隨機(jī)分為5組，每組10只。H組：38～40℃，N組：36～38℃，L1組：34～36℃，L2組：32～34℃，L3組：30～32℃。將大鼠處死后，取其左側(cè)膈肌膈神經(jīng)標(biāo)本。將標(biāo)本置于含50ml Kreb's液的浴槽中，通入95％O2和5％CO2的混合氣體。調(diào)節(jié)浴槽水溫，使Kreb's液溫度H組在38～40℃.N組在36～38℃，L1組在34～36℃，L

5、2組在32～34℃，L3組在30～32℃。調(diào)節(jié)標(biāo)本的前負(fù)荷為4g，以0.1Hz超強(qiáng)方波刺激膈神經(jīng)，顫搐高度用預(yù)先校準(zhǔn)的肌肉張力換能器傳導(dǎo)并記錄。在經(jīng)過(guò)30min的穩(wěn)定后，在50ml的Kreb's液中加入50μg的羅庫(kù)溴銨，使起始濃度為1μg/ml。然后逐次加入25μg的羅庫(kù)溴銨，使其以0.5μg/ml的濃度遞增。每次在對(duì)應(yīng)劑量的顫搐反應(yīng)穩(wěn)定(顫搐反應(yīng)保持不變至少10min)后增加羅庫(kù)溴銨濃度，直到顫搐反應(yīng)抑制達(dá)到95％。數(shù)據(jù)分析采用lo

6、gistic非線性回歸和probit線性回歸2種模式。對(duì)每個(gè)標(biāo)本做累積的濃度-效應(yīng)曲線。將觀察到的數(shù)據(jù)進(jìn)行l(wèi)ogistic和probit轉(zhuǎn)化，計(jì)算EC5，EC50，EC90，EC95。各組間EC5，EC50，EC90，EC95的比較采用單因素方差分析。P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)果： 1麻醉前各組間體溫?zé)o差別。 2臨床作用時(shí)間：N組為8.0±2.2min，H組為5.0±1.3min，L1組為8.5±1.

7、6min，L2組為10.5+2.2min，L3組為13.5±2.2min。與N組相比較，H組縮短(P<0.01)，L1組有延長(zhǎng)趨勢(shì)但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，L2組延長(zhǎng)(P<0.01)，L3組延長(zhǎng)(P<0.01)。L1組、L2組、L3組間相互比較。與L1組比較，L2組延長(zhǎng)(P<0.05)，L3組延長(zhǎng)(P<0.01)。與L2組比較，L3組延長(zhǎng)(P<0.01)。RI：N組為5.0±1.2min，H組為4.5±1.0min，L1組為5.3±1.7min，

8、L2組為5.9±1.7min，L1組為6.9±0.6min。與N組比較，H組有減小趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，L1組和L2組有增大趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，L3組增大(P<0.01)。L1組、L2組、L3組間相互比較。與L1組比較，L3組增大(P<0.01)，L2組有增大趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與L2組比，L3組有增大趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。體內(nèi)作用時(shí)間：N組為16.0±2.4min，H組為10.4±3.0min，L1組為17.3±3.7min，L2

9、組為19.4±3.4min，L3組為24.6±1.9min。與N組比較，H組縮短(P<0.01)，L1組有延長(zhǎng)趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，L2組延長(zhǎng)(P<0.05)，L3組延長(zhǎng)(P<0.01)。L1組、L2組、L3組間相互比較。與L1組比較，L2組有延長(zhǎng)趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，L3組延長(zhǎng)(P<0.01)。與L2組比較，L3組延長(zhǎng)(P<0.01)。 3較N組的EC5(3.8±0.8μg/ml)、EC50(5.5±0.7μg/ml)、EC90(7.

10、2±0.7μg/ml)、EC95(7.9±0.7μg/ml)，H組的EC5(4.4±0.5μg/ml)、EC50(6.2±0.4μg/ml)、EC90(8.1±0.6μg/ml)、EC95(8.8±0.6μg/ml)增大(P<0.05或<0.01)。較N組的各項(xiàng)指標(biāo)，L1組的EC5(3.4±0.5μg/ml)、EC50(5.1±0.6μg/ml)、EC90(6.8±0.7μg/ml)、EC95(7.4±0.7μg/ml)無(wú)差別；L2組的

11、EC5(3.0±0.4μg/ml)、EC50(4.6±0.4μg/ml)、EC90(6.4±0.4μg/ml)、EC95(7.0±0.4μg/ml)均減小(P<0.01)；L3組的EC5(2.5±0.4μg/ml)、EC50(4.0±0.5μg/ml)、EC90(5.7±0.6μg/ml)、EC95(6.4±0.7μg/ml)均減小(P<0.01)。L1組、L2組、L3組間相互比較。較L1組各項(xiàng)指標(biāo)，L2組的各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)差別。較L1組各項(xiàng)

12、指標(biāo)，L3組的各項(xiàng)指標(biāo)均減小(P<0.01)。較L2組各項(xiàng)指標(biāo)，L3組的各項(xiàng)指標(biāo)減小(P<0.05)。Probit(線性)和logistic(非線性)回歸得到的結(jié)果一致。低溫時(shí)羅庫(kù)溴銨的濃度-效應(yīng)曲線左移，高溫時(shí)羅庫(kù)溴銨的濃度-效應(yīng)曲線右移。結(jié)論：隨溫度降低，羅庫(kù)溴銨的臨床作用時(shí)間、RI和體內(nèi)作用時(shí)間延長(zhǎng)，隨著溫度升高，羅庫(kù)溴銨的臨床作用時(shí)間、RI和體內(nèi)作用時(shí)間縮短。在體外溫度降低使羅庫(kù)溴銨的效價(jià)增強(qiáng)，溫度升高使羅庫(kù)溴銨的效價(jià)減弱。因此