卡托普利合成工藝的改進(jìn).pdf

1、卡托普利是一種重要的治療高血壓的手性藥物，由于其具有療效高、毒副作用小、用藥量少的優(yōu)點(diǎn)，而引起了化學(xué)制藥界的關(guān)注。在卡托普利的合成方法中，傳統(tǒng)的硫代乙酸路線，存在毒性大、污染嚴(yán)重、產(chǎn)率低的問題。而以甲基丙烯酸與溴化氫氣體為起始原料的合成方法，具有污染小，反應(yīng)條件溫和的特點(diǎn)，是目前適合工業(yè)化生產(chǎn)的最佳方法，但國內(nèi)尚無工業(yè)化應(yīng)用的報(bào)道。本文主要對該工藝的條件進(jìn)行了研究。
　　 首先對3-R(R=-Cl、-Br)-2-甲基丙酸的制備進(jìn)

2、行研究，考察了硫代乙酸、氯化氫氣體、溴化氫氣體分別與甲基丙烯酸的加成反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：硫代乙酸加成過程中有硫化氫氣體生成，污染嚴(yán)重；氯化氫氣體活潑性較差，導(dǎo)致反應(yīng)速度慢，不具有實(shí)際可行性；溴化氫氣體較活潑，加成反應(yīng)速度易控制，反應(yīng)條件溫和，污染小。故最終確定由甲基丙烯酸與溴化氫氣體加成制備3-溴-2-甲基丙酸。
　　 其次對外消旋化合物1-(3-溴-2-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸二環(huán)己胺鹽的拆分進(jìn)行了研究。本文采用直接結(jié)晶法

3、進(jìn)行拆分，同時(shí)考察了乙腈、乙酸乙酯兩種溶劑的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：混合溶劑結(jié)晶拆分得到的手性物質(zhì)旋光性差，產(chǎn)率低，不易結(jié)晶；而利用乙酸乙酯單溶劑結(jié)晶拆分的方法，易結(jié)晶得到旋光性較好的手性物質(zhì)，其最大的優(yōu)點(diǎn)是產(chǎn)率高(48％)，且避免了劇毒物質(zhì)乙腈的使用。故最終確定采用乙酸乙酯單溶劑直接結(jié)晶法拆分二環(huán)己胺鹽。
　　 然后對1-[3-溴-2(S)-甲基丙?；鵠吡咯烷-2-羧酸的重結(jié)晶問題進(jìn)行了研究。傳統(tǒng)方法是利用乙酸乙酯-正己烷重結(jié)晶，

4、改進(jìn)后可直接用C對1-[3-溴-2(S)-甲基丙酰氯]吡咯烷-2-羧酸進(jìn)行重結(jié)晶，避免了有機(jī)溶劑的使用，減少了環(huán)境污染，節(jié)約了成本。
　　 最后對巰基化反應(yīng)條件進(jìn)行了研究。卡托普利分子中存在易氧化的巰基，在反應(yīng)過程中會生成少量二硫化物，易導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量下降，收率降低。故本文通過A和B雙結(jié)合的方法，可直接得到二硫化物固體，再經(jīng)鋅粉還原得到卡托普利。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：該方法可直接得到二硫化物固體，無需任何氧化劑，且操作簡單，收率高，最終產(chǎn)