酞酸酯暴露、神經(jīng)遞質(zhì)通路基因多態(tài)性及其交互作用與兒童注意缺陷多動障礙的關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、目的：
　　1.了解注意缺陷多動障礙(ADHD)發(fā)生的社會學(xué)因素；
　　2.研究兒童尿液酞酸酯(PAEs)的分布特征、影響因素和變異，為制定兒童PAEs暴露預(yù)防措施和策略提供科學(xué)依據(jù)；
　　3.研究PAEs暴露與兒童ADHD、共患對立違抗障礙(ODD)、疾病癥狀和兒童行為問題的關(guān)聯(lián)，為ADHD可能的病因?qū)W研究提供線索；
　　4.研究神經(jīng)遞質(zhì)通路基因多態(tài)性與ADHD、ADHD亞型和ADHD合并ODD的關(guān)聯(lián)，并探索不

2、同基因型兒童中PAEs暴露與ADHD的關(guān)聯(lián)以及基因-PAEs暴露的交互作用，為ADHD遺傳學(xué)研究、PAEs暴露與ADHD關(guān)聯(lián)的內(nèi)在機(jī)制研究提供線索和證據(jù)。
　　方法：
　　1.第一部分采用病例對照研究方法，調(diào)查233名ADHD兒童和711名健康兒童的ADHD相關(guān)信息，利用單因素、多因素Logistic回歸模型篩選出ADHD相關(guān)危險因素，并計算危險因素的OR和95％CI。
　　2.第二部分采用重復(fù)測量研究方法，在不同時間

3、點(diǎn)收集461名兒童尿液共1299份，并多次調(diào)查兒童近期環(huán)境相關(guān)因素暴露信息，應(yīng)用高效液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用法檢測兒童尿液7種PAEs代謝物濃度，評估PAEs濃度的變異情況，利用混合線性模型分析PAEs暴露的相關(guān)因素。
　　3.第三部分采用1:1配對病例對照研究方法，收集225對ADHD兒童和健康兒童的流行病學(xué)信息和尿液PAEs暴露信息，采用條件Logistic回歸模型評估PAEs暴露與ADHD的關(guān)聯(lián)，采用多分類Logistic回歸模型評

4、估PAEs暴露與兒童單純ADHD、ADHD-ODD的關(guān)聯(lián)，采用多元線性回歸模型評估PAEs暴露與兒童疾病癥狀和行為問題的關(guān)聯(lián)。
　　4.第四部分采用病例對照研究方法，采集168名ADHD和233名健康兒童靜脈血，采用Miseq測序平臺對DAT、DRD4、NET、ADRA2A共10個位點(diǎn)進(jìn)行基因分型，利用Logistic回歸模型，分析SNPs與ADHD、亞型、ADHD-ODD的關(guān)聯(lián)，評估不同基因型兒童中PAEs暴露與ADHD的關(guān)聯(lián)，

5、分析基因多態(tài)性與PAEs暴露之間的交互作用。
　　結(jié)果：
　　1.兒童ADHD相關(guān)因素包括：男性(OR=4.96,95%CI:3.28-7.49)、6-9歲(OR=1.77,95%CI:1.24-2.53)、家庭人均月收入≥3000元(OR=1.85,95%CI:1.31-2.61)、早產(chǎn)(OR=3.09,95%CI:1.15-8.33)、孕期情緒一般或差(OR=1.67,95%CI:1.18-2.36)、孕期被動吸煙(OR

6、=1.81,95%CI:1.20-2.72)、父母關(guān)系一般或差(OR=1.92,95%CI:1.31-2.82)、父子相處時間<4小時/周(OR=1.80,95%CI:1.16-2.79)、近一年家庭裝修(OR=1.62,95%CI:1.03-2.55)和兒童被動吸煙(OR=1.77,95%CI:1.16-2.69)。
　　2.MBP和MEHHP是兒童主要的PAEs暴露代謝物，短期MBP濃度的再現(xiàn)性一般(ICC=0.31)，DEH

7、P代謝物MEHHP、MEOHP和MEHP濃度的再現(xiàn)性較差(ICCs:0.21-0.29)。兒童MEHHP、MEOHP濃度與6-9歲年齡組、男童、少數(shù)民族、近期瓶裝飲品飲用正相關(guān)(P<0.05)，MEHHP濃度與近期塑料杯的使用正相關(guān)(P<0.05)；MBP濃度與城市、少數(shù)民族、經(jīng)常攝入肉類、近期瓶裝飲品飲用和洗發(fā)露使用正相關(guān)(P<0.05)。
　　3.校正其他因素后，高暴露MEHHP、MEOHP、MEHP和MBzP兒童發(fā)生ADHD

8、風(fēng)險分別是低暴露兒童的2.88倍(95%CI:1.37-6.02)、2.77倍(95%CI:1.31-5.83)、2.14倍(95%CI:1.12-4.09)、2.22倍(95%CI:1.12-4.39)，MEHHP、MEOHP、MEHP濃度與注意缺陷得分、多動沖動得分、對立違抗得分均正相關(guān)，且呈劑量反應(yīng)關(guān)系(Ptrend<0.05)。隨著MEHHP、MEOHP和MEHP濃度升高，兒童發(fā)生ADHD-ODD風(fēng)險增加，ORs分別為2.05(

9、95%CI:1.21-3.50)、2.17(95%CI:1.25-3.76)和1.98(95%CI:1.15-3.41)。兒童尿液MEOHP、MEHHP和MEHP濃度與注意力問題(β1=0.64,95%CI:0.04-1.23;β2=0.60,95%CI:0.01-1.19;β3=0.87,95%CI:0.18-1.56)、攻擊性行為(β1=1.41,95%CI:0.38-2.44;β2=1.37,95%CI:0.35-2.38;β3=

10、1.50,95%CI:0.30-2.70)、外化行為(β1=1.74;95%CI:0.35,3.16;β2=1.72,95%CI:0.34-3.09;β3=1.80,95%CI:0.17-3.43)正相關(guān)，MEHP濃度與抑郁(β=0.70,95%CI:0.05-1.34)和內(nèi)化行為(β=1.32,95%CI:0.06-2.58)正相關(guān)；女孩MBzP濃度與退縮行為(β=0.69,95%CI:0.02-1.35)正相關(guān)，有性別差異(Psex

11、=0.011)。
　　4.校正兒童性別和年齡后，DRD4rs747302CG基因型兒童發(fā)生ADHD、ADHD-ODD的風(fēng)險分別是CC基因型兒童的2.46倍(95%CI:1.43-4.23)和3.69倍(95%CI:1.23-11.09)，DRD4rs1800955CT型兒童發(fā)生ADHD-I的風(fēng)險是CC型兒童的1.84倍(95%CI:1.05-3.21)，DRD4rs3758653CC型兒童發(fā)生ADHD的風(fēng)險是TT型兒童的0.09倍

12、(95%CI:0.01-0.73)。ADRA2A rs521674AT型兒童發(fā)生ADHD、ADHD-ODD的風(fēng)險分別是TT型兒童的1.87倍(95%CI:1.23-2.84)、3.16倍(95%CI:1.46-6.83)。ADRA2A rs2484516CG基因型兒童發(fā)生ADHD-I風(fēng)險是CC基因型兒童的0.44倍(95%CI:0.22-0.89)。NET rs40615AT-AA基因型兒童發(fā)生ADHD風(fēng)險是TT基因型兒童的0.64倍(

13、95%CI:0.43-0.97)，且攜帶A等位基因兒童發(fā)生ADHD-ODD風(fēng)險為0.49(95%CI:0.25-0.95)；NET rs168924攜帶G等位基因兒童患ADHD風(fēng)險是攜帶A等位基因兒童的1.66倍(95%CI:1.15-2.39)；NET rs28386840AT-TT基因型兒童發(fā)生ADHD-ODD的風(fēng)險是AA基因型兒童的2.28倍(95%CI:1.05-4.96)。校正其他變量后，在DRD4rs747302CG-GG基

14、因型兒童中，隨著MEHHP和MEOHP濃度增高，兒童患ADHD風(fēng)險增加，ORs分別為1.73(95%CI:1.10-2.73)和1.92(95%CI:1.20-3.09)。在DRD4rs1800955CT-CC基因型兒童中，隨著MEHHP、MEOHP和MEHP濃度增高，兒童患ADHD風(fēng)險增加，ORs分別為1.76(95%CI:1.03-3.01)、1.91(95%CI:1.11-3.30)和1.71(95%CI:1.04-2.82)。在

15、NET rs168924GG基因型兒童中，隨著MEHHP、MEOHP和MEHP濃度增高，兒童患ADHD風(fēng)險均增加，OR分別為1.67(95%CI:1.02-2.72)、1.82(95%CI:1.10-3.03)和1.80(95%CI:1.09-2.99)。校正其他變量后，DEHP代謝物與DRD4rs747302、DRD4rs1800955、ADRA2A rs521674和NET rs168924不存在明顯的相加或相乘的交互作用(P交互>

16、0.05)。
　　結(jié)論：
　　1.6-9歲男孩、早產(chǎn)兒童是ADHD篩查的重點(diǎn)人群，提倡合理最優(yōu)化的利用公共衛(wèi)生資源，盡早地發(fā)現(xiàn)ADHD易感兒童；提倡宣教不良孕期因素、父母關(guān)系、親子關(guān)系和家庭環(huán)境暴露對兒童ADHD的可能影響。
　　2.兒童PAEs暴露普遍存在、暴露水平較高。短期尿液PAEs濃度存在變異，提示多次測量有利于準(zhǔn)確評估暴露水平。PAEs暴露與飲食行為因素相關(guān)，特別是近期瓶裝水飲用和塑料杯使用。
　　3.

17、DEHP高暴露與ADHD和ADHD-ODD相關(guān)，且與疾病癥狀存在劑量反應(yīng)關(guān)系，提示DEHP高暴露可能參與兒童ADHD的病因?qū)W或者疾病的進(jìn)展。
　　4.DRD4(rs747302、rs3758653、rs1800955)、ADRA2A(rs521674、rs2484516)、NET(rs168924、rs40615、rs28386840)多態(tài)性與ADHD、亞型和ADHD-ODD相關(guān)，為后續(xù)的ADHD潛在FSNP研究提供一定線索。