冬凌草甲素抑制NLRP3炎癥小體并緩解相關(guān)疾病的作用及機制探究.pdf

1、NLRP3炎癥小體是由NLRP3、ASC以及pro-caspase-1組成的多聚蛋白復(fù)合物?；罨腘LRP3炎癥小體可以促進(jìn)caspase-1的活化，介導(dǎo)IL-1β以及IL-18的成熟和分泌，進(jìn)而促進(jìn)炎癥反應(yīng)。NLRP3炎癥小體不僅能識別外源病原相關(guān)分子模式(PAMPs)，如真菌酵母聚糖，而且能夠識別內(nèi)源危險相關(guān)分子模式(DAMPs)，如尿酸鹽結(jié)晶、膽固醇結(jié)晶、β淀粉樣肽、不飽和脂肪酸以及神經(jīng)酰胺等。由于NLRP3炎癥小體的活化劑多種多

2、樣，關(guān)于NLRP3炎癥小體活化的具體機制還不清楚，目前有三種假說:鉀離子外流假說、活性氧產(chǎn)生假說以及溶酶體破碎假說。NLRP3炎癥小體活化失調(diào)會導(dǎo)致許多疾病發(fā)生，如痛風(fēng)、動脈粥樣硬化、神經(jīng)退行性疾病和2型糖尿病等。
　　目前發(fā)現(xiàn)一些NLRP3炎癥小體抑制劑能夠?qū)LRP3炎癥小體相關(guān)疾病起到一定治療效果，但是作用方式不夠直接，而是通過一些上游信號通路起作用，副作用未知，應(yīng)用前景不明。而除了通過抑制NLRP3炎癥小體相關(guān)上游信號抑制

3、炎癥小體活化之外，還可以直接靶向NLRP3炎癥小體組份進(jìn)而影響NLRP3炎癥小體組裝，而ASC和pro-caspase-1不僅在NLRP3炎癥小體中起作用，在其他炎癥小體活化過程中也起著至關(guān)重要的作用。所以特異性靶向NLRP3是抑制NLRP3炎癥小體相關(guān)疾病的最佳選擇。已經(jīng)有文獻(xiàn)報道CY-09可以直接與NLRP3結(jié)合，通過抑制NLRP3ATP酶活性進(jìn)而抑制NLRP3炎癥小體的組裝，達(dá)到治療NLRP3相關(guān)疾病的效果。但由于CY-09是一種

4、人工合成的小分子，其應(yīng)用前景還需要進(jìn)一步確定。
　　冬凌草是一種傳統(tǒng)中藥，廣泛用于治療各種炎癥性疾病，近代研究發(fā)現(xiàn)其對癌癥也有一定治療效果。冬凌草甲素是冬凌草的主要成分之一，其能夠通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期停滯等來行使抗癌的功能。目前已有文獻(xiàn)報道，冬凌草甲素能夠通過抑制NF-κB、MAPK信號通路來抑制炎性細(xì)胞因子如IL-6、TNF-α分泌，并且對一些炎癥疾病如結(jié)腸炎、敗血癥以及阿爾茲海默癥具有良好的保護(hù)作用。雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)冬凌草甲

5、素具有抗炎功能，但是其作用靶點以及作用機制還不清楚。
　　本研究發(fā)現(xiàn)冬凌草甲素能夠通過碳碳雙鍵與NLRP3NACHT結(jié)構(gòu)域中279位半胱氨酸共價鍵結(jié)合，影響NLRP3-NEK7相互作用，干擾炎癥小體組裝，進(jìn)而抑制炎癥小體活化。并且發(fā)現(xiàn)對于NLRP3炎癥小體相關(guān)疾病如腹膜炎、關(guān)節(jié)炎以及2型糖尿病有良好的治療效果。本研究闡明了冬凌草甲素的抗炎機制，它能夠靶向結(jié)合NLRP3以抑制NLRP3炎癥小體活化，從而行使抗炎功能，并且對于NLRP