氨基糖苷類抗生素和萬古霉素治療藥物監(jiān)測分析方法的建立及臨床應用.pdf

1、氨基糖苷類抗生素如阿米卡星、異帕米星、妥布霉素是治療耐藥革蘭陰性菌感染的的重要抗生素之一，糖肽類抗生素萬古霉素是抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）等耐藥革蘭陽性菌感染的首選抗生素，近年來CHINET耐藥監(jiān)測網(wǎng)結(jié)果顯示，該些抗生素仍然對耐藥革蘭陰性菌或耐藥革蘭陽性菌保持良好的敏感率，推薦單藥或聯(lián)合用于耐藥菌引起的嚴重感染。然而該些抗生素主要從腎臟排泄，并有耳腎毒性，藥物療效、毒性均與血藥濃度濃度相關。為提高臨床療效和安全性，國內(nèi)外的指

2、南均推薦對氨基糖苷類抗生素和萬古霉素進行治療藥物濃度監(jiān)測（Therapeutic Drug Monitoring, TDM）。臨床醫(yī)生可根據(jù)監(jiān)測的血藥濃度，結(jié)合病人病情等進行個體化給藥劑量的調(diào)整，提高該類藥物療效，減少毒副反應的發(fā)生。因而，準確、靈敏的定量分析方法測定該些抗生素在血清（血漿）中的藥物濃度很有必要。目前，氨基糖苷類抗生素和萬古霉素治療藥物濃度監(jiān)測的分析方法主要為免疫分析法。阿米卡星、妥布霉素、異帕米星在國外已有商品化的免疫

3、試劑盒用于其血藥濃度監(jiān)測，但在中國尚未進行臨床注冊，不能在臨床使用，使得該類藥物在國內(nèi)臨床TDM的開展受到了限制。萬古霉素在國內(nèi)有免疫方法、高效液相法和液質(zhì)聯(lián)用法等測定患者血樣中萬古霉素濃度，近期國外文獻報道不同廠家生產(chǎn)的儀器、相同廠家生產(chǎn)的儀器的定量下限、測得藥物濃度均存在一定差異。此將對萬古霉素的TDM方法準確性帶來挑戰(zhàn)。大樣本數(shù)據(jù)量下不同分析方法間的檢測差異及對臨床醫(yī)生調(diào)整給藥方案判斷的影響，目前國內(nèi)尚無相關報道。
　　本課

4、題研究將分成兩部分：
　　第一部分：氨基糖苷類抗生素阿米卡星、異帕米星、妥布霉素LC-MS/MS法建立及臨床樣本監(jiān)測
　　本課題建立了用于三種氨基糖苷類抗生素治療藥物濃度監(jiān)測分析的LC-MS/MS法，對方法的特異性、精密度與準確度、基質(zhì)效應與回收率、標準曲線與定量下限、樣品放置穩(wěn)定性、自動進樣器穩(wěn)定性、進樣重復性、殘留效應、交互作用等進行了考察。收集、測定了接受阿米卡星治療的革蘭陰性菌感染患者的樣本，首次了解中國患者用藥后的

5、血藥谷濃度、峰濃度水平，為開展中國患者革蘭陰性菌感染患者阿米卡星治療藥物濃度監(jiān)測臨床觀察研究提供了參考。
　　第二部分：三種萬古霉素血藥濃度檢測方法的比較及對臨床TDM結(jié)果影響的分析
　　本課題基于以前的實驗基礎，考察了大樣本數(shù)據(jù)量下常見的三種萬古霉素血
　　藥濃度分析方法測定結(jié)果的相關性及差異，并分析了不同檢測方法下臨床給藥方案調(diào)整判斷的差異，為TDM分析方法的選擇提供參考，進一步保障萬古霉素TDM分析結(jié)果的準確性。