大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及萬古霉素類

1、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,院 系：醫(yī)學(xué)院授課教師：陳秋,PINGDINGSHAN University,2,紅霉素結(jié)構(gòu),大環(huán)內(nèi)酯類,阿奇霉素結(jié)構(gòu),3,4,,,5,教學(xué)目標(biāo),1．掌握紅霉素的抗菌作用特點(diǎn)、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)。2. 熟悉阿奇霉素、羅紅霉素、克拉霉素的特點(diǎn)和適應(yīng)癥。,6,1、紅霉素屬于14元環(huán)結(jié)構(gòu).是大環(huán)內(nèi)酯類中最早被發(fā)現(xiàn)（1952）問世，其耐藥性已普遍存在。2、20世紀(jì)70年代螺旋霉素發(fā)現(xiàn)（16元環(huán)）。3

2、、自20世紀(jì)80年代以來，開發(fā)出多種半合成大環(huán)內(nèi)酯類（羅紅、阿奇、克拉霉素）:抗菌活性增強(qiáng)，不良減少，臨床適應(yīng)證擴(kuò)大到包括衣原體，支原體及分支桿菌等的細(xì)胞內(nèi)感染，而且不易產(chǎn)生耐藥性。,歷史沿革,7,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,一代（天然）：紅霉素、螺旋~ ，麥白~、麥迪~ 。 抗菌譜窄；耐藥漸多；對胃酸不穩(wěn)定；血藥濃度低。二代半合成：阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素。 【優(yōu)點(diǎn)】胃酸穩(wěn)定；血濃高，組織滲透好；t1/2延長；抗菌譜更寬而作用

3、增強(qiáng)；不良反應(yīng)少；PAE良好。但對紅霉素仍有部分交叉耐藥。三代半合成：泰利霉素、噻霉素。本類克服了與紅霉素的交叉耐藥問題。,分類,8,紅霉素 erythromycin,（無味紅霉素）,天然,9,半合成,10,,,半合成,11,,半合成,12,體內(nèi)過程,紅霉素由紅鏈霉菌的培養(yǎng)液中提取得到。呈 ，因口服不耐酸，常用腸溶片或酯化物硬脂酸紅霉素、琥乙紅霉素（利君沙）、依托紅霉素（無味紅霉素）使其免受胃酸破壞；靜滴的乳糖酸紅霉

4、素粉針。（新一代口服吸收好，如克拉霉素）體內(nèi)分布廣，組織濃度高（痰、皮下、膽汁)。均不能透血腦屏障BBB。主要經(jīng)膽汁排泄，膽汁濃度高，有肝腸循環(huán)；5%原型藥物由尿排出（次要排泄通道）。,堿性,在堿性環(huán)境中抗菌作用強(qiáng)（怕酸）,肝代謝，膽排泄,,因大部分經(jīng)膽汁排泄，腎排泄極少，故本類一般不治療泌尿系統(tǒng)感染。,13,,與敏感菌的核蛋白體50s亞基結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽酶，阻止肽鏈延長，從而抑制菌體蛋白質(zhì)的合成（結(jié)合位點(diǎn)與林可霉素、克林霉素和氯霉素

5、相同）。 ①本類間有不完全交叉耐藥（如對紅霉素耐藥對阿奇霉素也耐藥，但幾率稍低；反過來，對阿奇耐藥，基本對紅霉素耐藥）。 ②與β-內(nèi)酰胺類無交叉耐藥性。 屬于快速抑菌劑。,【作用機(jī)制】,競爭,14,1.改變靶位（主要機(jī)制）： 質(zhì)?；蛉旧w介導(dǎo)合成甲基化酶。細(xì)菌對林可霉素類亦具有相似的耐藥機(jī)制。2.產(chǎn)生滅活酶 酯酶、磷?；讣捌掀咸敲?。3.主動(dòng)外排增強(qiáng) 在化膿性鏈球菌及

6、肺炎球菌對大環(huán)內(nèi)酯類產(chǎn)生的耐藥性中具有重要作用。 抗G+藥物中，紅霉素極易耐藥（易耐藥的藥物使用時(shí)，應(yīng)按一定間隔進(jìn)行，以保持體內(nèi)藥濃，利于作用發(fā)揮）。,【耐藥機(jī)制】,15,,1、對G+ （大多數(shù)）有效：金葡菌（過敏、耐藥均次選）、白喉帶菌者（首選）；2、對G- （某些）效果好：肺炎軍團(tuán)菌(又名退伍軍人桿菌，首選)；彎曲桿菌所致敗血癥和腸炎 (首選) ；百日咳桿菌、流感桿菌、非典型分支桿菌、彎曲桿菌。3、厭氧菌：也有作用。

7、4、非典型病原體：肺炎支原體（首選）；沙眼衣原體所致嬰兒肺炎及結(jié)腸炎（首選）；螺旋體、放線菌、沙眼衣原體、弓形蟲、阿米巴原蟲、立克次體、滴蟲有效。,抗菌譜與青霉素相似而 略廣,抗菌作用,仍不能稱為廣譜,16,,,17,,軍團(tuán)菌,軍團(tuán)菌也稱為“退伍軍人桿菌”，系需氧G-，以嗜肺軍團(tuán)菌最易致病。1976年美國費(fèi)城退伍軍人協(xié)會(huì)會(huì)員中曾爆發(fā)急性發(fā)熱性呼吸道疾病，是已知的首次爆發(fā)；221人感染疾病，其中死亡34人。由于大多的死者都是軍團(tuán)成員

8、，因此稱軍團(tuán)病或退伍軍人癥。軍團(tuán)菌隱藏在空調(diào)制冷裝置中，隨冷風(fēng)吹出浮游在空氣中，吸入人體后會(huì)出現(xiàn)上呼吸道感染（肺部）及發(fā)熱癥狀，嚴(yán)重致呼衰和腎衰。軍團(tuán)菌最早是由于部隊(duì)室內(nèi)密閉作業(yè)，導(dǎo)致群體上呼吸道感染而得名。,18,19,,,沙眼衣原體引起沙眼,20,,沙眼：由沙眼衣原體引起的慢性傳染性結(jié)膜角膜炎（因瞼結(jié)膜表面粗糙不平，形似沙粒，故名)。早期結(jié)膜有浸潤如乳頭、濾泡增生，同時(shí)發(fā)生角膜血管翳；晚期由于受累的瞼結(jié)膜發(fā)生瘢痕，以致眼瞼內(nèi)翻畸形

9、，加重角膜的損害，可嚴(yán)重影響視力甚至失明。感染沙眼可以延續(xù)數(shù)年以致數(shù)十年之久。【沙眼比結(jié)膜炎嚴(yán)重】。結(jié)膜炎：俗稱“紅眼病”，是眼科常見病。因大部分結(jié)膜與外界直接接觸，因此易受周圍環(huán)境中感染性（如細(xì)菌、病毒、及衣原體）和非感染性因素（外傷、化學(xué)物質(zhì)及物理因素等）的刺激，是傳染性眼病。結(jié)膜炎一般對于眼睛視力影響是非常小的。二者用藥基本一致。,21,,1.主要用于耐青霉素的金葡菌引起的嚴(yán)重呼吸道、軟組織感染和對青霉素過敏患者（紅霉素次選）

10、。首選是苯唑西林。白喉帶菌者首選。2.肺炎軍團(tuán)菌引起的肺炎首選（紅霉素）。3.支原體肺炎首選。（阿奇可替代多西環(huán)素治療尿道、直腸、附睪或子宮頸內(nèi)感染）4.厭氧菌感染。5.其他：百日咳，彎曲桿菌感染，衣原體感染。如嬰兒衣原體肺炎、新生兒衣原體眼炎等；泌尿生殖系統(tǒng)衣原體感染，可在妊娠期間作為一線藥物。,【臨床應(yīng)用】,金葡菌,22,,人工半合成品的主要特點(diǎn),,阿奇霉素：抗支原體作用最強(qiáng)，對厭氧菌有效，泌尿系統(tǒng)如前列腺濃度高，t1/2最

11、長。可抗流感嗜血桿菌?？死顾兀簭V譜，對G+菌、（噬肺）軍團(tuán)菌、肺炎支原體作用尤突出。羅紅霉素：對支原體、衣原體作用較強(qiáng)。活性強(qiáng)（與紅比），分布廣（肺、扁桃體濃度高）。三者與紅霉素相比： ①阿奇抗支原體最強(qiáng)；前列腺高；t1/2最長。 克拉抗菌活性最強(qiáng)（抗衣原體、軍團(tuán)菌最強(qiáng)）、廣譜。②對厭氧菌, 軍團(tuán)菌,衣原體,支原體,分支桿菌和弓漿蟲的作用比紅霉素強(qiáng)。③對葡萄球菌的作用克拉霉素略強(qiáng)于紅霉素。④對需氧G+球菌有較強(qiáng)的抗菌

12、后效應(yīng)（PAE）。,細(xì)菌性感冒,23,1.用于呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、耳鼻咽喉等部位感染；2.耐酸、生物利用度高、血藥濃高、t1/2延長；3.對兒童耐受好。,三者主要應(yīng)用特點(diǎn),注：為防范食物對羅紅霉素吸收的影響，羅紅霉素應(yīng)在睡前服，可最大限度的降低食物對藥效的影響。,24,,軍團(tuán)菌作戰(zhàn)，紅軍要首選，抗擊支原體，大環(huán)之中選，阿奇支無敵，最喜前列腺。要說抗菌力，克拉最勇敢。,阿奇霉素啊，我的前列腺炎有救了…..,25,1.胃

13、腸道反應(yīng)（口服紅霉素主要不良）：紅霉素明顯。2.肝損害：膽汁淤積性黃疸，肝腫大、轉(zhuǎn)氨酶↑。紅霉素酯化物（對酸穩(wěn)定）尤明顯。如無味紅霉素（利君沙）可改善一些口味，但肝毒性更強(qiáng)。3.過敏反應(yīng)：蕁麻疹及藥熱4.偽膜腸炎：偶致腸菌群失調(diào)而引起偽膜性腸炎。5.心臟毒性：靜滴過快（乳糖酸紅霉素）引起，心電圖異常，嚴(yán)重心失、猝死等。6.二重感染（小廣譜）7.血栓性靜脈炎：乳糖酸紅霉素。不宜肌注（因局部刺激性強(qiáng)致痛）；靜滴過快致血栓性靜脈炎（

14、故滴速宜慢）。,【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】,口服或靜脈給藥均引起胃腸道反應(yīng)，ac、pc？,萬古霉素對抗,26,,,27,血栓性靜脈炎,28,,,29,1、紅霉素應(yīng)ac（若pc時(shí):①食物吸附紅霉素，減少吸收；②食物中蛋白可氧化紅霉素為二硫化物，降效）。2、（口服片）應(yīng)整片吞服，不能掰開或咀嚼（因紅霉素為堿性）。若服用藥粉，則受胃酸破壞而發(fā)生降效，故應(yīng)整片吞服。,注意事項(xiàng),30,,3、乳糖酸紅霉素（粉針）不能直接用NS或其他無機(jī)鹽溶液溶解，因

15、無機(jī)離子可引起沉淀。先用注射用水溶解，再用NS或GS稀釋后靜滴，濃度不宜超過0.1%，以防血栓性靜脈炎發(fā)生。【乳糖酸紅霉素注射液配制：先加滅菌注射用水10ml至0.5g乳糖酸紅霉素粉針瓶中或加20ml至1g乳糖酸紅霉素粉針瓶中，用力震搖至溶。然后加入NS或其它電解質(zhì)溶液中稀釋，緩慢靜脈滴注，注意紅霉素濃度在1%～5%以內(nèi)；溶解后也可加入含GS稀釋，但因GS溶液偏酸性，必須每100ml溶液中加入4%碳酸氫鈉1ml?！?、現(xiàn)代琥乙紅霉素

16、、阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素被稱為“大環(huán)內(nèi)酯四姐妹” 。,①避免與β-內(nèi)酰胺類（繁殖期殺菌劑）合用；②紅霉素、氯霉素、克林霉素因?yàn)槲稽c(diǎn)同，不合用。③大環(huán)內(nèi)酯類為藥酶抑制劑，同用A藥，則A藥增效。④抗酸藥、抑酸藥促進(jìn)紅霉素（堿性）吸收。⑤克拉霉素：本類抗菌最強(qiáng)。 “阿莫西林+奧美拉唑+克拉霉素”根治HP。,2024/3/29,31,,32,,繁殖態(tài),靜止態(tài),殺菌劑與抑菌劑一般不合用（如青霉素不能跟紅霉素合用）。,33

17、,課后思考題,簡述紅霉素的主要不良反應(yīng)與防治？說出半合成大環(huán)內(nèi)酯抗生素的作用特點(diǎn)？,34,林可霉素(lincomycin，鹽酸潔霉素) 。由鏈霉菌變種的發(fā)酵液中提取得到。 因作用稍弱，制成半合成品克林霉素（clindamycin，氯林可霉素、氯潔霉素）常用。,林可霉素類抗生素,35,1.對大多數(shù)革蘭陽性菌（如耐藥金葡菌和鏈球菌屬）和梭狀芽胞桿菌、炭疽桿菌、厭氧鏈球菌等厭氧菌有抗菌作用。2.對革蘭陰性需氧菌基本無效，但對革蘭

18、陰性厭氧菌作用較強(qiáng)。 注：對腸球菌無效。,【藥理作用】,林可霉素,36,本類兩藥間完全交叉耐藥；與大環(huán)內(nèi)酯類交叉耐藥（機(jī)制相似，作用位點(diǎn)相同），合用拮抗，也易使細(xì)菌耐藥；與β-內(nèi)酰胺類無交叉耐藥性。 同大環(huán)內(nèi)酯類，也屬于快速抑菌劑（與大環(huán)內(nèi)酯類合用，因位點(diǎn)相同，存在競爭，故不宜合用）。,【作用機(jī)制】,與紅霉素位點(diǎn)相同，也是50s亞基,作用在敏感細(xì)菌核糖體的50s亞基上，通過抑制肽鏈延長而影響蛋白質(zhì)的合成。

19、,林可霉素,37,1.主要用于對β-內(nèi)酰胺類無效或?qū)η嗝顾剡^敏的金葡菌感染患者的治療（次次選），尤金葡菌引起的急、慢性骨髓炎、關(guān)節(jié)感染首選。2.也用于厭氧菌引起的嚴(yán)重、混合感染，如腹膜炎、盆腔感染、吸入性肺炎、肺膿腫等。3.敏感菌所致的呼吸道感染、敗血癥、軟組織感染、心內(nèi)膜炎等。,【臨床應(yīng)用】,林可霉素,38,急慢性骨髓炎,跟骨骨髓炎,林可霉素,39,,林可霉素,40,1.消化道反應(yīng)：胃納差、惡心、嘔吐、胃部不適、腹瀉等（林可霉素易

20、受食物影響引起腹瀉；而氯林可霉素不受食物影響）。2.肝毒性:中性粒白細(xì)胞減少、血小板減少、轉(zhuǎn)氨酶升高等。慢性肝炎、肝硬化禁用。3.偽膜性腸炎：長期使用可致菌群失調(diào)（因抑正常菌群，而致難辨梭狀芽孢桿菌大量繁殖和產(chǎn)生外毒素），出現(xiàn)偽膜性腸炎。4.神經(jīng)肌肉阻滯（肌毒性）。Ca2+搶救,【不良反應(yīng)】,,用萬古霉素治療。,林可霉素,41,5.低血壓：本品不可靜脈直接推注，因進(jìn)入靜脈速度過快可致低血壓甚至心跳驟停。6.孕婦、一月齡以下的新生

21、兒及哺乳期婦女禁用；深部真菌感染病人及肝功能不全者慎用。,林可霉素,42,二者結(jié)構(gòu)、作用均相似，二者對G+具較強(qiáng)的抗菌作用?！咎攸c(diǎn)】1.抑制細(xì)胞壁合成。為速效殺菌劑。不易產(chǎn)生耐藥性。2.對革蘭陽性菌具強(qiáng)大的抗菌活性：①對G+球菌：對葡萄球菌、肺炎球菌、腸球菌屬，溶血性與草綠色鏈球菌等均具高度抗菌活性；②對G+桿菌：破傷風(fēng)、白喉菌、炭疽、產(chǎn)氣莢膜桿菌作用亦強(qiáng)。③對多種抗菌藥耐藥的細(xì)菌：如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐

22、甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）和多重耐藥的腸球菌仍對之敏感。,第三節(jié)  萬古霉素及去甲萬古霉素,43,1. “紅人綜合征”：靜注過快。2.耳毒性  3.腎毒性：4.局部刺激性 強(qiáng)，im可組織壞死，只能iv給藥。5.其他：口服可引起嘔吐和口腔異味感。靜脈給藥易引起血栓性靜脈炎。偶有粒細(xì)胞減少。,【不良反應(yīng)】（毒性較大）,劇痛,很,,①耳毒性；②腎毒性；③靜脈炎三大毒性使得其僅用于特別嚴(yán)重感染。,萬古霉

23、素,44,【配伍禁忌】,1、與堿性溶液有配伍禁忌；2、與重金屬接觸可產(chǎn)生沉淀；3、與髓袢利尿劑、氨基糖苷類、多粘菌素等耳毒性或腎毒性藥物合用時(shí)，可加重耳及腎毒性；4、與抗組胺藥，吩噻嗪類藥物合用時(shí)，可掩蓋該藥引起的耳鳴、眩暈等耳毒性癥狀；5、與非去極化肌松劑合用時(shí)，增加神經(jīng)肌肉阻斷作用。,萬古霉素,45,該藥僅用于嚴(yán)重革蘭陽性球菌感染，特別是對其他抗菌藥耐藥或療效差的：①耐甲氧西林金葡菌（MRSA）；②耐甲氧西林表葡菌（MR

24、SE）；③多重耐藥腸球菌屬所致感染。,【臨床應(yīng)用】,萬古霉素,萬古霉素,46,Methicillin Resistannt Staphylococcus aureus  甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌 MRSA 金葡菌（黃色ブドウ球菌）,萬古霉素,47,1.為速效殺菌劑，作用、機(jī)制同萬古霉素。2. 對革蘭陽性菌：金葡球菌、表皮葡萄球菌、甲型及乙型鏈球菌、肺炎雙球菌、腸球菌及難