地西他濱增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)白血病干細(xì)胞的殺傷作用及其機(jī)制研究.pdf

1、南方醫(yī)科大學(xué)2012級(jí)碩士學(xué)位論文地西他濱增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)白血病干細(xì)胞的殺傷作用及其機(jī)制研究DecitabineEnhancestheSensitivityofLeukemiaStemCellstoNKCellmediatedKillingandtheUnderlyingMechanisms課題來源：國家自然科學(xué)基金(81370664)廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目(20138021800188)廣東省中醫(yī)藥局課題(20131103)學(xué)位申請(qǐng)人魏姍姍

2、導(dǎo)師姓名佘妙容教授專業(yè)名稱內(nèi)科學(xué)(血液病學(xué))培養(yǎng)類型學(xué)術(shù)型培養(yǎng)層次醫(yī)學(xué)碩士所在學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院一答辯委員會(huì)主席李揚(yáng)秋教授／章哌答辯委員會(huì)委員翁建宇教授、本董秀娟教授害蠲吳穗晶教授愛船是’■，’’。r羅成偉教謝’I2015年5月10日廣州摘要藥物僅能殺死增殖期的白血病細(xì)胞，對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)下的LSCs缺乏殺傷作用，使LSCs得以逃避殺傷，最終導(dǎo)致白血病復(fù)發(fā)，LSCs的存在是白血病復(fù)發(fā)的根源。早期我們的研究也發(fā)現(xiàn)將高表達(dá)CD34CD38表型的K

3、Gla細(xì)胞移植入NOD／SCID小鼠體內(nèi)，可成功克隆出白血病動(dòng)物模型，因此如何徹底殺滅LSCs是治愈AML的關(guān)鍵。自然殺傷細(xì)胞(NatureKillercell，NK細(xì)胞)是人體重要的天然免疫細(xì)胞，具有廣譜抗腫瘤、抗感染、免疫調(diào)節(jié)等作用。它是人體免疫系統(tǒng)的第一道防線，不需預(yù)先致敏，無MHC限制性，可自發(fā)地殺傷MHC1類分子缺陷或低表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，它也是骨髓移植后最先植入的淋巴細(xì)胞(在骨髓移植后前三個(gè)月，占人體外周血淋巴細(xì)胞70％以上)，

4、在殺滅白血病干細(xì)胞中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。然而多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞表面NKG2D配體，如MICA／MICB、ULBP1、ULBP2、ULBP3等表達(dá)均明顯降低，甚至低于無法檢測(cè)，增強(qiáng)NKG2D配體的表達(dá)可增強(qiáng)NK細(xì)胞的殺傷作用，前期我們的研究也發(fā)現(xiàn)AML患者白血病細(xì)胞表面NKG2D配體MICA／MICB、ULBPl、ULBP2、ULBP3的表達(dá)亦降低，如何增強(qiáng)LSCs細(xì)胞表面NKG2D配體的表達(dá)為治愈AML指明新的方向。地西他濱(de

5、citabine，5氮雜一2’一脫氧胞苷酸)是一種天然的脫氧胞苷酸的腺苷類似物，可替代腫瘤內(nèi)的胞嘧啶與DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶共價(jià)結(jié)合，使DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶失活，達(dá)到去甲基化的作用，從而抑制增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。另外一方面，DNA的去甲基化作用還可抑制腫瘤細(xì)胞表面殺傷抑制性受體(Killerinhibitoryreceptor，KIR)的合成，使腫瘤細(xì)胞表面殺傷活化性受體(killercellactivatoryreceptor，KAR)