小檗堿、地西他濱去甲基化調(diào)控急性髓系白血病細(xì)胞的逆轉(zhuǎn)耐藥作用及其機(jī)制探討.pdf

1、南方醫(yī)科大學(xué)2011級(jí)博士學(xué)位論文小檗堿、地西他濱去甲基化調(diào)控急性髓系白血病細(xì)胞的逆轉(zhuǎn)耐藥作用及其機(jī)制探討B(tài)erberineanddeeitabineactasdemethylationmodulatorsinacutemyeloidleukemiaforreversalofdrugresistance課題來源：國(guó)家自然科學(xué)基金(81073099)學(xué)位申請(qǐng)人導(dǎo)師姓名專業(yè)名稱培養(yǎng)類型培養(yǎng)層次所在學(xué)院王治香孟凡義教授主任醫(yī)師內(nèi)科學(xué)(血液病)

2、學(xué)術(shù)型博士研究生第一臨床醫(yī)學(xué)院2011年3月31日廣州摘要AML的彳i良預(yù)后相關(guān)。YingJiang在MDS向AML轉(zhuǎn)化的研究中發(fā)現(xiàn)，在早期MDS中平均只有79個(gè)基因位點(diǎn)異常甲基化，而在RAEB／AML中有179個(gè)基因位點(diǎn)的異常甲基化。wnt通路在白血病的發(fā)病過程中起重要作用，并且是AML干細(xì)胞中的重要通路。Wnt通路的活性受分泌型抑制劑frizzled—relatedprotein(sFRP)家族、Dickkopf(DKK)家族調(diào)控。

3、sFRP及DKK家族的異常甲基化在4個(gè)AML細(xì)胞株Kasumi一1、KGl0【、HL一60、THPl及64％的初發(fā)病人中都有發(fā)現(xiàn)。Hedgehog通路與細(xì)胞的分化、增殖、組織的極化、干細(xì)胞的維持及癌變其重要作用。在基底細(xì)胞癌、胃癌中SHH、PATHI啟動(dòng)子的甲基化化對(duì)hedgehog通路的活性調(diào)控起重要作用。此外，表觀遺傳學(xué)調(diào)控因子的突變對(duì)表觀遺傳學(xué)調(diào)控機(jī)制的研究也有重要的意義。例如IDHl、IDH2突變?cè)贛DS、MPN(慢性期5％，進(jìn)

4、展期20％)繼發(fā)性AML(150／o30％)中均有出現(xiàn)。Polycomb家族可以綁定染色質(zhì)，對(duì)基因的表達(dá)進(jìn)行表觀遺傳學(xué)調(diào)控。EZH2、SUZl2和EED組成PRC2(polycombrepressivecomplex2)，可以催化組蛋白H327號(hào)賴氨酸3甲基化(H3K27me3)，并且可以招募其他的PRCs、HDACs、甲基轉(zhuǎn)移酶到染色質(zhì)的目標(biāo)位置起相應(yīng)的抑制基因表達(dá)的作用。其中EZH2是PRC2的活性部分，其過度表達(dá)是多種實(shí)體腫瘤的進(jìn)

5、展的標(biāo)志，包括前列腺癌和乳腺癌。在MDS、MPN或MDS／MPN中EZH2失活性突變被認(rèn)為是預(yù)后不良的標(biāo)志，具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。地西他濱(DAC)是一種DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，是治療惡性腫瘤的一種新的表觀遺傳學(xué)調(diào)控藥物。為難治性AML的去甲基化治療提供了一種新的選擇。小檗堿(BBR)存在于小檗屬植物黃柏、黃連和三顆針中，屬于異喹啉衍生物類生物堿，是一種季銨化合物。具有廣泛的生物學(xué)作用，可以抗炎，抗腫瘤。然而BBR的具體生物學(xué)機(jī)制仍未