ne受體激動劑

1、第八章 腎上腺素受體激動藥,又稱為: 擬腎上腺素類藥物 (adrenomimetic drugs) 擬交感胺類藥物 (sympathomimetic drugs),腎上腺素受體激動藥（adrenoceptor agonists）與腎上腺素受體結(jié)合，激動受體，產(chǎn)生腎上腺素樣的作用。它們都是胺類，而作用又與興奮交感神經(jīng)的效應相似，故又稱擬交感胺類

2、（sympathomimetic amine），其基本化學結(jié)構(gòu)是β-苯乙胺。,第一節(jié)擬交感藥的構(gòu)效關(guān)系及分類,構(gòu)效關(guān)系,1.腎上腺素、去甲腎上腺素、異丙腎上腺素和多巴胺等在苯環(huán)3、4位C上都有羥基形成兒茶酚，故稱兒茶酚胺類（catecholamines）。它們的外周作用強而中樞作用弱，作用時間短。如果去掉一個羥基，其外周作用將減弱，而作用時間延長，特別是去掉3位羥基。如將兩個羥基都去掉，則外周作用減弱，中樞作用加強，如麻黃堿。,2

3、 烷胺側(cè)鏈α碳原子上的氫如被甲基取代，可阻礙MAO的氧化，作用時間延長。易被攝取1所攝入在神經(jīng)元內(nèi)存在時間長，從而發(fā)揮促進遞質(zhì)釋放的作用，如間羥胺和麻黃堿。    3 氨基上氫原子如被取代，則藥物對α、β受體選擇性將發(fā)生變化。取代基團從甲基到叔丁基，對α受體的作用逐漸減弱，β受體作用卻逐漸加強。,根據(jù)對不同腎上腺素受體的選擇性，腎上腺素受體激動藥可分為： （一）α受體激動藥 可進一步分為：

4、 1.α1、α2受體激動藥 如去甲腎上腺素 2.α1受體激動藥 如去氧腎上腺素 3.α2受體激動藥 如可樂定 （二）α、β受體激動藥 如腎上腺素和麻黃堿 （三）β受體激動藥 可進一步分為： 1.β1、β2受體激動藥 如異丙腎上腺素 2.β1受體激動藥 如多巴酚丁胺 3.β2受體激動藥 如沙丁胺醇,三 分類,第

5、二節(jié) a受體激動藥,一 a1、a2受體激動藥,去甲腎上腺素(noradrenaline，NA；norepinephrine, NE),化學性質(zhì)不穩(wěn)定，在堿性溶液中迅速氧化 ，在酸性溶液中穩(wěn)定?！倔w內(nèi)過程】1 給藥方法：只宜靜脈滴注法給藥，為什麼？ ① 口服收縮胃粘膜，在堿性腸液易分解。 ② 皮下和肌肉注射收縮血管，吸收緩慢，發(fā)生組織壞死。 ③ 靜脈推滴，引起B(yǎng)P急劇升高，心律紊亂,分布：較多分布于受去甲

6、腎上腺素能神經(jīng)支配的心 臟等臟器以及腎上腺髓質(zhì)。不易透過血腦屏障心、腎上腺髓質(zhì)、血管等,3 攝取1和攝取24 代謝： 經(jīng)COMT、MAO轉(zhuǎn)化，最后的代謝產(chǎn)物為3-甲氧-4-羥扁桃酸（VMA，90%），或間甲去甲腎上腺素和間甲腎上腺素。統(tǒng)稱為兒茶酚胺的代謝產(chǎn)物。,5 排泄：尿中以VMA （3-甲氧-4羥扁桃酸）為主（90%）。少量原形NA 4%~16%，結(jié)合型間甲NA 和間甲NA。,【藥理作用與機制】,作用機制：對?1、?2受體

7、具有強大的激動作用對?1受體激動作用較弱（心臟）對?2受體無作用,1．血管 激動血管a1受體，使血管，特別是小動脈和小靜脈收縮。 但可使冠狀動脈血流量增加。,,,,冠狀血管舒張，血流量增加(1)心臟興奮，心肌代謝產(chǎn)物腺苷增加，這是由于心臟興奮后，代謝加速，局部組織O2分壓降低，心肌細胞內(nèi)的ATP分解成ADP和 AMP 5`核苷酸酶 腺苷。 腺苷具有很強的冠狀血管舒張作用。(2)血壓升高，提高了冠脈

8、灌注壓力。,,2．心臟 NA主要激動心臟β1受體，加強心肌收縮力、加速心率和加快傳導，提高心肌的興奮性，但對心臟的興奮效應比AD為弱。 在整體，由于血壓升高反射性興奮迷走神經(jīng)反而使心率減慢，心輸出量不變或下降。 劑量過大、靜脈注射過快時，可引起心律失常，但較AD為少見。,3．血壓 NA有較強的升壓作用， 小劑量可使心臟興奮，心肌收縮力加大 ， 升高收縮壓 舒張壓升高較弱，脈壓

9、略加大， 較大劑量時，血管強烈收縮，引起外周阻力明顯增加，收縮壓及舒張壓均升高，脈壓變小,4、其他： 可使孕婦子宮平滑肌收縮頻率增加；大劑量時出現(xiàn)血糖升高。其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用也較弱。,,【臨床應用】,僅限于早期及由于小動脈擴張、外周阻力降低所致的血壓下降，如神經(jīng)源性休克以及過敏性休克時的低血壓。 休克：血壓下降，微循環(huán)血流灌注不足和有效血容量下降而導致重要器官代謝紊亂。上消化道出血：本藥（1~3 mg）稀

10、釋口服，可使食道和胃內(nèi)血管收縮產(chǎn)生局部止血作用。,【不良反應與注意事項】,1. 靜脈滴注時間過長，濃度過高或藥液漏出血管外，可引起局部缺血壞死。 防治：更換滴注部位、毛巾熱敷或酚妥拉明皮下浸潤注射。2. 急性腎功能衰竭：如劑量過大或滴注時間過長可使腎臟血管劇烈收縮，引起少尿、無尿和腎實質(zhì)損傷。 解救：減量或停用、甘露醇脫水利尿3. 停藥后血壓下降。防治：逐漸減量,【禁忌癥】,本藥禁用于高血壓、動脈硬化癥、器質(zhì)性心臟

11、病、無尿患者以及孕婦。,間羥胺（阿拉明）,為 a1、a2腎上腺素受體激動藥。既有直接對腎上腺素受體的激動作用，也有通過促進釋放NA而發(fā)揮的間接作用。,主要作用是收縮血管、升高血壓，升壓作用比NA弱、緩慢而持久。對腎血管收縮作用弱，較少發(fā)生少尿?qū)π穆实挠绊懖幻黠@，很少引起心律失常。臨床代替NA用于早期休克或其它低血壓狀態(tài)。快速耐受性，因囊泡內(nèi)NA的釋放量逐漸減少，效應也逐漸減弱。,二 a1受體激動藥,去氧腎上腺素（苯腎上腺素；新

12、福林）為a1受體激動藥作用機制與間羥胺相似，不易被MAO滅活，與NA比較，升血壓作用弱而持久，可用于抗休克治療。靜脈點滴、肌注均可。,,可用于陣發(fā)性室上性心動過速。防治腰麻、硬膜外麻及全身麻醉的低血壓。本藥尚能激動瞳孔開大肌的a1受體，使之收縮，產(chǎn)生擴瞳作用，主要在眼底檢查時用作快速短效的擴瞳藥。,三、a2受體激動藥,可樂定(clonidine) 中樞抗高血壓藥物直接激動下丘腦及延腦的中樞突觸后膜α2受體，使抑制性神經(jīng)

13、元激動，減少中樞交感神經(jīng)沖動傳出，從而抑制外周交感神經(jīng)活動?？蓸范ㄟ€激動外周交感神經(jīng)突觸前膜α2受體，增強其負反饋作用，減少末梢神經(jīng)釋放去甲腎上腺素，降低外周血管和腎血管阻力，減慢心率，降低血壓。,第三節(jié) a、β受體激動藥,,腎上腺素(adrenaline，AD； epinephrine),腎上腺髓質(zhì)：Ad 85%，NA 15%NA 苯乙胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶 AD 藥用AD為家畜腎上腺髓質(zhì)提取或人工合成品 化學性質(zhì)不穩(wěn)定

14、，見光易失效，在中性尤其在堿性溶液中迅速氧化變?yōu)榉奂t色乃至棕色失效。在酸性溶液中較穩(wěn)定。,,【體內(nèi)過程】1．吸收 口服無效。肌內(nèi)注射因骨骼肌血管舒張故作用過于強烈。一般采用皮下注射。AD口服吸收很少，口服后在堿性腸液、腸粘膜及肝內(nèi)破壞。皮下注射吸收較慢，維持1h；肌肉注射吸收較快，維持10~30min。0.25~0.5mg/次；皮下注射極量1mg/次。靜脈注射或滴注：0.5~1mg/次,,,2．代謝 外源性和腎上腺髓質(zhì)分

15、泌的AD進人血液循環(huán)后，立即通過攝取和酶的降解失活。滅活AD和NA的酶主要有COMT和MAO。3．排泄 主要經(jīng)過腎臟排泄。,【藥理作用與機制】,為a、β受體激動藥。 1 血管激動?1受體，皮膚、粘膜、腸系膜、腎血管收縮。激動?2受體，骨骼肌和肝血管擴張。(低濃度) 激動?2受體冠狀血管擴張 腺苷作用 血壓升高，提高灌注壓,,2．心臟 AD激動心臟βl

16、受體從而 加強心肌收縮力、加速心率和加快傳導， 提高心肌的興奮性， 心臟搏出量和心排出量都增加， 舒張冠脈血管。 可提高心肌代謝率和興奮性，劑量大或靜脈注射過快時，可出現(xiàn)心律失常，甚至心室顫動。心臟做功增加，可引起心肌缺血（ST段升高）全麻藥氟烷可增強心臟對Ad的敏感性,3．血壓,極小劑量： 激動β2受體，收縮壓和舒張壓下降治療量：使心肌收縮力增強，皮膚粘膜血管收縮，可使收縮壓上升； 舒張骨骼肌血管，可

17、以抵消或超過對皮膚粘膜血管的收縮作用，而使舒張壓不變或下降，脈壓增大，有利于血液對各組織器官的灌注。大劑量：除強烈興奮心臟外，還可使血管平滑肌強烈收縮，使外周阻力顯著增高，收縮壓和舒張壓均升高。,4．平滑肌對支氣管的舒張作用強大，對炎癥時的支氣管可通過三條途徑發(fā)揮其治療作用：①激動支氣管平滑肌的β2受體，舒張支氣管平滑肌，支氣管哮喘發(fā)作時更明顯。②作用于支氣管黏膜層和黏膜下層肥大細胞的肥大細胞β2受體，抑制肥大細胞釋放過敏物質(zhì)，

18、如組織胺和其他變態(tài)物質(zhì)。③收縮支氣管粘膜血管(α1受體)，從而消除哮喘時黏膜水腫和滲出，降低毛細血管的通透性。腸道平滑肌,5．代謝　 AD可促進肝糖原分解，血糖升高。其升高血糖作用是通過激動肝臟的β2和a受體而產(chǎn)生。 AD尚促進脂肪分解，使血中游離脂肪酸增加，這可能是由于甘油三酯酶的激活，使甘油三酯分解為游離脂肪酸和甘油。一般認為上述作用是通過激動脂肪細胞的β受體而產(chǎn)生。 皮膚血管收縮散熱減少,體溫升高,6．中樞神經(jīng)

19、系統(tǒng) 不易透過血腦屏障大劑量時可出現(xiàn)中樞興奮癥狀，如嘔吐、激動、肌強直，甚至驚厥等。,【臨床應用】1．心臟停搏 2．過敏性休克(首選)3．支氣管哮喘急性發(fā)作及其他速發(fā)型變態(tài)反應4．減少局麻藥的吸收合用5. 局部止血,【臨床應用】,1. 心臟停搏 用于溺水、麻醉和手術(shù)過程中的意外，藥物中毒、傳染病和心臟傳導阻滯等所致的心臟驟停。但同時必須進行有效的人工呼吸和心臟按壓等。對電擊所致的心臟驟停也可用腎上腺素配合心

20、臟除顫器或利多卡因等。,2. 過敏性休克 本品是搶救藥物（如青霉素、鏈霉素、普魯卡因等）或異性蛋白（免疫血清等）引起的過敏性休克首選藥。過敏性休克: 小血管擴張，毛細血管通透性增加 支氣管痙攣，粘膜水腫→呼吸困難激動a、b1、b2受體：收縮血管，興奮心臟，升高血壓 舒張支氣管平滑肌，消除粘膜水腫，緩解呼吸困難 皮下或肌內(nèi)注射,3.支氣管哮喘 控制支氣管哮喘的急性發(fā)作，皮下或肌內(nèi)注射能于數(shù)分鐘內(nèi)奏效

21、。①激動支氣管平滑肌的β2受體，舒張支氣管平滑肌，支氣管哮喘發(fā)作時更明顯。②作用于支氣管黏膜層和黏膜下層肥大細胞的抑制肥大細胞β2受體，抑制肥大細胞釋放過敏物質(zhì)，如組織胺和其他變態(tài)物質(zhì)。③收縮支氣管粘膜血管(α受體)，從而消除哮喘時黏膜水腫和滲出，降低毛細血管的通透性。,4.與局麻藥配伍腎上腺素加入局麻藥注射液中，利用其收縮血管的作用可延緩局麻藥的吸收，減少吸收中毒的可能性，同時又可延長局麻藥的麻醉時間。,,,5 局部止血腎上

22、腺素激動α受體收縮局部小血管，當鼻粘膜和齒齦出血可將浸有0.1%鹽酸腎上腺素的紗布或棉花球填塞出血處起到止血作用。,【不良反應與注意事項】,心悸、不安、面色蒼白、頭痛、震顫等。劑量大或注射過快，可致心律失常或血壓驟升。禁用于器質(zhì)性心臟病、高血壓、冠狀動脈病變、甲狀腺功能亢進患者。慎用于老年和糖尿病患者。,多巴胺（dopamine）,多巴胺是去甲腎上腺素生物合成的前體，藥用的是人工合成品。 【體內(nèi)過程】口服易在腸和肝中破壞而失效

23、。一般用靜脈滴注給藥，在體內(nèi)迅速經(jīng)MAO和COMT的催化而代謝失效，故作用時間短暫。因多巴胺不易透過血腦屏障，故外源性多巴胺難于引起中樞作用。,在外周，本藥除激動DA受體外，也激動a和β1受體發(fā)揮作用。 激動?、?1受體 D1受體 (分布于腦、腎、腸系膜和冠狀血管) ?2受體作用微弱,【藥理作用與機制】,,1. 血管：低劑量：主要激動血管的D1受體，而產(chǎn)生血管舒張效應，特別表現(xiàn)在腎臟、腸系膜和冠狀血管床。高劑量： 激

24、動a受體，血管收縮,a,D1,低劑量/ D1,高劑量/ a,2. 心臟：激動心臟β1受體心肌收縮力和心輸出量都增加心率變化不明顯(整體)，較少引起心律失常3. 血壓：低劑量：心輸出量增加，腎和腸系膜動脈阻力下降收縮壓增加， 舒張壓不變，脈壓增大高劑量：血管收縮，外周阻力上升,4 腎臟： 激動腎臟D1受體，腎血管舒張，腎血流量、增加腎小球濾過率和Na+的排泄 故適用于低心排出量伴腎功能損害性疾病如心源性低血容量

25、休克。高濃度或更大劑量時則激動a1受體使血管收縮、腎血流量和尿量減少。,【臨床應用】主要用于抗休克（感染性、心源性、出血性），對于伴有心收縮力減弱及尿量減少者較為適宜，治療時應注意補充血容量及糾正酸中毒。 充血性心力衰竭。與利尿藥合用治療急性腎功能衰竭。,【不良反應與注意事項】 偶見惡心、嘔吐。 如劑量過大或滴注過快可出現(xiàn)呼吸困難。心動過速、心律失常和腎血管收縮引起的腎功能下降等。 一旦發(fā)生，應減慢滴注速度或停

26、藥，反應可消失。必要時可用酚妥拉明拮抗之。,麻黃堿（ephedrine）,是從中藥草麻黃中提取的生物堿，現(xiàn)已人工合成。麻黃：發(fā)汗散寒，宣肺平喘，利水消腫。用于風寒感冒，胸悶喘咳，風水浮腫；支氣管哮喘。蜜麻黃潤肺止咳。多用于表癥已解，氣喘咳嗽。,口服易吸收，可通過血腦屏障進入腦脊液。小部分在體內(nèi)經(jīng)脫胺氧化而被代謝，大部分以原形自尿排出。代謝和排泄都緩慢，故作用較腎上腺素持久。,【體內(nèi)過程】,【藥理作用與機制】,1.直接作用：激動

27、?1、 ?2、 ?1、 ?2受體。2.間接作用：促進神經(jīng)末梢釋放NA。,1 心血管 心收縮力加強、加快心率、心輸出量增加，皮膚、黏膜、腎臟血流減少，擴張骨骼肌血管。血壓升高緩慢而持久，（維持3~6h）。 2 支氣管平滑肌 舒張支氣管平滑肌，作用較腎上腺素弱，但作用持續(xù)時間更久。 3 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 易通過血腦屏障，興奮中樞，可能引起用藥者不安、失眠等。對呼吸中樞和血管運動中樞也有弱的興奮作用。,【臨床應用】,1．蛛網(wǎng)

28、膜下腔麻醉和硬膜外麻醉的輔助用藥以預防低血壓。2．鼻粘膜充血及鼻塞。3．用于防治輕度支氣管哮喘。晚間與催眠藥合用。4．緩解蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫等過敏反應的皮膚粘膜癥狀。,【不良反應與注意事項】,當劑量過大或敏感者可引起震顫、焦慮、失眠、心悸和血壓升高等為了避免失眠，不宜在晚飯后服用。,第四節(jié) β受體激動藥,一、β1、β2受體激動藥,異丙腎上腺素藥用為人工合成品與AD不同之處：氨基上的甲基被異丙基取代,異丙腎上腺素,異丙腎

29、上腺素(isoprenaline, isoproterenol)在去甲腎上腺素氨基上的氫為異丙基取代。是人工合成品。,異丙腎上腺素,【體內(nèi)過程】 口服在腸粘膜與硫酸結(jié)合而失效；舌下給藥可從粘膜下舌下靜脈叢迅速吸收發(fā)揮作用。氣霧吸入給藥，吸收較快。主要經(jīng)肝臟和其他組織中COMT代謝失活，MAO對其作用弱。本藥作用時間雖較腎上腺素長。,【藥理作用與機制】β受體激動藥對β1、β2受體激動作用強，對a受體幾無作用。,,1．心臟

30、,具有典型的β1受體激動作用表現(xiàn)為正性肌力作用、正性頻率作用和傳導加速等可使心排出量增加，收縮期和舒張期縮短。與AD比較，異丙腎上腺素加速心率和加速傳導的作用較強對心臟正位起搏點有顯著興奮作用，較少引起心律失常,2．血管和血壓 可激動β2受體而舒張血管，主要是舒張骨骼肌血管，對腎血管和腸系膜血管的舒張作用較弱， 擴張冠狀動脈，增加冠脈流量（大劑量除外） 由于心臟興奮和血管舒張，故收縮壓升高而舒張壓

31、下降，脈壓增大。 劑量過大，回心血量減少，收縮壓、舒張壓下降,3．平滑肌,本藥激動平滑肌的β2受體，特別對處于緊張狀態(tài)的支氣管、胃腸道平滑肌都具有舒張作用。其對支氣管平滑肌的舒張作用比AD強。抑制過敏介質(zhì)釋放但不能收縮支氣管粘膜血管，不能消除水腫，與腎上腺素不同。久用可產(chǎn)生耐受性，與受體減少有關(guān)。,4．其他,異丙腎上腺素促進糖原分解及游離脂肪酸的釋放，組織耗氧量增加，升血糖作用較腎上腺素弱不易透過血腦屏障，中樞興奮作

32、用微弱。過量時引起嘔吐、激動、不安等。,【臨床應用】 1．支氣管哮喘急性發(fā)作 舌下或氣霧給藥。（耐受性） 2．房室傳導阻滯 治療2、3度房室傳導阻滯，舌下或靜脈滴注給藥。 3．心搏驟停 心室內(nèi)注射 4．休克 目前臨床已少用。(對內(nèi)臟作用弱,增加心肌耗氧),【不良反應與注意事項】常見不良反應有心悸、頭痛、皮膚潮紅等，過量可致心律失常甚至室顫。禁用于冠心病、心肌炎、甲狀腺功能亢進及嗜鉻細胞瘤患者。

33、,,二 β1受體激動藥,多巴酚丁胺藥用為人工合成品，口服無效，靜脈給藥半衰期短，僅2min，需持續(xù)靜脈滴注給藥持續(xù)用藥可產(chǎn)生耐受性,右旋體： 阻斷?1受體， 激動?受體。多巴酚丁胺 消旋體 左旋體：激動?1受體，對 ?受體激動作用弱。,,,與異丙腎上腺素比較

34、，本藥的正性肌力作用比正性頻率作用顯著。主要用于治療心肌梗死并發(fā)心力衰竭。,【作用機制】,選擇性激動?1受體，為?1受體激動藥，加強心收縮力和增加心輸出量。對?2受體作用很弱，對?1受體幾無作用。與ISO比較，多巴酚丁胺正性肌力作用顯著，不增加心肌氧耗和心動過速。,【臨床應用】,1.心力衰竭：由于心臟手術(shù)或心肌梗死引起的心力衰竭。特點是：選擇性激動?1受體，增加心收縮力和心輸出量，改善心臟泵功能的同時，很少影響心率和心肌氧耗

35、增加。*ISO不能用于心衰2.抗休克，其療效優(yōu)于ISO,且較安全。,【不良反應】,可引起血壓升高、心悸、頭痛、氣短等不良反應。劑量過大時，偶可引起心律失常和增加心肌氧耗。禁用于心房顫動者（因能增加房室傳導速度）,三 β2受體激動藥,本類藥物選擇性地激動β2受體 使支氣管、子宮和骨骼肌、血管平滑肌松弛 對心臟β1受體作用較弱。,與異丙腎上腺素比較，本類藥物具有強大的解除支氣管平滑肌痙攣作用，而無明顯的心臟興奮作用。