硝酸酯類藥物應用

1、硝酸酯類藥物在心血管疾病中的應用,硝酸酯類藥物應用于臨床已經有 100 多年的歷史，直至目前仍是心血管疾病領域最為常用的藥物之一。該類藥物起效快、療效確切、經濟方便、治療范圍廣，在各種新型藥物不斷涌現的今天，仍然在心血管疾病用藥中占據著重要的地位。但目前硝酸酯類藥物在臨床使用時仍存在很多的誤區(qū)，如藥品種類的甄別、劑型的選擇、適應證的把握等。,1. 臨床治療三大適應證（1）冠狀動脈性心臟病●急性冠脈綜合征 控制心肌缺血，

2、或控制合并存在的高血壓、心力衰竭，需持續(xù)靜脈應用硝酸酯；下壁、右室心肌梗死時慎用硝酸酯。●慢性穩(wěn)定性心絞痛●無癥狀性心肌缺血 易被忽視，需要臨床醫(yī)生加強關注和重視，早期及時干預以改善預后?！裨?CABG 和冠脈造影 PCI 手術中的應用 CABG 圍術期易發(fā)生心肌缺血及高血壓，可使用靜脈硝酸酯控制高血壓，緩解心肌缺血； PCI 中冠狀動脈注射硝酸酯：緩解術中的冠狀動脈痙攣、緩解心肌缺血、鑒別冠狀動脈狹窄的性

3、質。,硝酸酯類藥物在心血管疾病中的應用,（2）心力衰竭●急性心力衰竭 心衰時靜脈使用硝酸酯注意事項：硝普鈉易引起「竊血現象」不宜用于冠心病、肝腎功能不全的心衰患者，可用于高血壓伴心衰的患者；慎用硝酸酯：嚴重二尖瓣狹窄、肥厚梗阻性心肌病、限制性心肌病、心包填塞等心室充盈受限的疾病、中度主動脈瓣狹窄及右心衰為主的心衰發(fā)作?！衤孕牧λソ?β受體阻滯劑、ACEI/ARB 及利尿劑等標準治療的基礎上，對仍有明顯充血性癥狀的

4、慢性收縮性心力衰竭患者可加用硝酸酯；硝酸酯可顯著改善冠心病合并心力衰竭時反復發(fā)作的心肌缺血。（3）高血壓危象和圍手術期高血壓,2. 權威指南推薦2006 ESC 穩(wěn)定性心絞痛診療指南——β受體阻滯劑不能耐受或者療效較差時，嘗試 CCB 或長效硝酸酯（I）；2013 ESC 穩(wěn)定性冠狀動脈疾病管理指南——穩(wěn)定性冠狀動脈疾病藥物治療：長效硝酸酯（II，a）；2006 AHA/ACC 慢性穩(wěn)定性心絞痛治療指南——長效硝酸酯制劑用于減

5、低心絞痛發(fā)作的頻率和程度，并可增加運動耐量；2016/2012 ESC 急慢性心衰指南——口服長效硝酸酯類藥物可聯合β受體阻滯劑等用于心絞痛持續(xù)發(fā)作的治療（II，a）；2014 CCS 穩(wěn)定性缺血性心臟病診斷和管理指南——當患者不能耐受或禁忌β受體阻滯劑和 / 或長效 CCB 時，或經過上述藥物充分治療癥狀控制不滿意時，建議加用長效硝酸酯類藥物。,1. 細胞作用機制硝酸酯類藥物是重要的 NO 外源性供體。正常內皮細胞可產生 NO，

6、當內皮損傷失去完整性時，無法產生充足的 NO，從而引起血管痙攣、狹窄，故而需要硝酸酯類藥物外源性補充 NO。,硝酸酯類的藥理作用,硝酸酯類在心血管疾病應用中的地位,2. 劑量 - 血管效應關系 硝酸酯類藥物的舒張血管作用具有劑量依賴性。（1）小劑量：擴張大的容量血管（靜脈），LVEDP 下降回心血量下降、心室容積下降、左心室灌注壓和收縮壓下降、心室壁張力下降（心肌耗氧量的決定因素）、心肌前負荷下降。（2）中劑量：擴張冠狀動脈，

7、增加缺血區(qū)血液灌注心肌缺血區(qū)小動脈因代謝產物堆積而極度擴張，心外膜下的冠脈擴張后有利于血液向缺血區(qū)的流動，增加灌注與供氧。 擴張側枝血管，有利于血液經側枝更多地分流至缺血區(qū)。,,,3）大劑量：阻力小動脈擴張，血壓下降心臟后負荷下降、心肌氧需求量進一步下降。3. 抗動脈粥樣硬化作用4. 抗栓作用NO 抗血小板聚集和抗血栓形成的機制與其擴血管作用相似，主要激活血小板的 sGC，催化 cGMP 增加，改變纖維蛋白原與血小板表面結合

8、。,,硝酸酯類藥物的分類及特點硝酸甘油（NTG）：三硝基化合物，口服生物利用度極低，僅用于舌下含服、透皮貼劑、噴霧制劑和靜脈注射。二硝酸異山梨酯（ISDN）：最佳給藥途徑為靜脈注射，口服生物利用度很低，不推薦口服使用。單硝酸異山梨酯（ISMN）：最佳給藥途徑為口服，口服與靜脈注射的生物利用度均為 100%，且口服起效時間快于靜脈注射，故 5- 單硝酸異山梨酯的靜脈注射劑為不合理劑型。亞硝酸異戊酯、戊四硝酯：現已很少使用。,硝酸酯

9、類的耐藥性 是指連續(xù)使用硝酸酯后血流動力學和抗缺血效應迅速減弱乃至消失的現象。出現耐受后，輕者必須增加劑量，重者即使增加用量也無法達到滿意療效。1. 口服硝酸酯的患者出現下列情況時，可能已經發(fā)生耐藥： 盡管病人遵從治療，但硝酸酯的劑量仍需要增加；病人再三請求效果更好或藥力更強的硝酸酯治療；運動耐量降低能顯示出其失敗。,2. 預防、減少耐藥的方法：留足「空白窗」（1）偏心給藥：ISDN 普通片（作用時間 4～

10、5 h）：10～40 mg tid 或 qid,（2）偏心釋放制劑：一天一次緩釋長效 ISMN起效迅速（0.5～1 h）；峰濃度持續(xù) 4～6 h，有效濃度維持 12～14 h，有效覆蓋心絞痛高發(fā)時段；低于治療濃度時間 10～12 h，有效避免耐藥性；谷濃度非零狀態(tài)，有效避免反跳性心絞痛；可以掰開服用，劑量調整更方便；血漿濃度不受食物的影響。,硝酸酯常見的不良反應與禁忌硝酸酯類藥物最常見的不良反應為頭痛，發(fā)生率約 20%～3

11、0%，與劑量有關，多為輕到中度，長期使用（5～7 天后）可逐漸消失。需要注意的是，頭痛消失并不意味著抗心絞痛作用消失。頭痛持續(xù)不緩解的患者應停止使用。其他不良反應：低血壓（血容量不足時慎用）、眼壓升高等。硝酸酯的禁忌證：肥厚性梗阻型心肌病、重度主動脈瓣和二尖瓣狹窄、心臟壓塞或縮窄性心包炎、限制性心肌病、已使用磷酸二酯酶抑制劑、顱內壓增高。,,總 結,1. 硝酸酯類藥物應用是心血管疾病領域的重要治療手段之一； 2