大環(huán)內(nèi)酯類藥物的臨床應(yīng)用

1、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素特點及臨床應(yīng)用,宋秀杰,分類,14碳大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、地紅霉素、氟紅霉素15碳大環(huán)內(nèi)酯類：阿奇霉素16碳大環(huán)內(nèi)酯類：螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、麥白霉素、羅他霉素、柱晶白霉素、交沙霉素、米歐卡霉素,抗菌譜：,多數(shù)G+菌（產(chǎn)酶葡萄球菌）、厭氧菌、部分G-菌（嗜肺軍團菌、彎曲菌）、支原體、衣原體、弓形蟲、非典型分支桿菌新型大環(huán)內(nèi)酯類增加、提高了對G-菌的活性抗菌活性：抑菌、高濃度殺菌，通過

2、抑制蛋白質(zhì)合成發(fā)揮抑菌作用。,耐藥機制,1產(chǎn)生滅活酶(酯酶、葡萄糖酶、磷酸化酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶）2.靶位結(jié)構(gòu)改變：靶位結(jié)構(gòu)甲基化3.攝入減少、外排增多,藥代動力學(xué)特點,1. 紅霉素不耐酸,口服吸收少, 新大環(huán)內(nèi)酯類不易被胃酸破壞。2. 分布較廣,但不易通過血腦屏障，肺、痰、膽汁、前列腺、皮下等組織內(nèi)濃度明顯高于血藥濃度。3. 紅霉素、阿奇霉素主要自膽汁排泄，克拉霉素主要經(jīng)腎排泄。,新一代大環(huán)內(nèi)酯類特點,阿奇霉素 對流感

3、菌、淋球菌、彎曲菌作用強，對肺炎支原體最強，對G+球菌弱于紅霉素羅紅霉素 對支原體、衣原體等較強，對G+菌、厭氧菌作用似紅霉素，對流感菌弱克拉霉素 對G+菌、嗜肺軍團菌、肺炎衣原體最強,新一代大環(huán)內(nèi)酯類特點,對一般細菌引起的肺部感染作用較強; 對β- 內(nèi)酰胺類抗生素?zé)o效的支原體、衣原體、軍團菌等有效; 對彎曲桿菌、幽門螺桿菌(Hp)和鳥結(jié)核桿菌有較強的抗菌活性; 血藥濃度不高,但組織分布與細胞內(nèi)移動性良好; 毒性不大,變

4、態(tài)反應(yīng)少。,紅霉素主要臨床應(yīng)用,1.主要用于耐青霉素的金黃色葡萄球菌引起的嚴重感染和對青霉素過敏患者2.肺炎軍團菌引起的肺炎3.白喉帶菌者、百日咳4.支原體肺炎、衣原體感染，如嬰兒衣原體肺炎、新生兒衣原體眼炎等5.彎曲桿菌感染,麥迪霉素 對G—桿菌無作用吉他霉素（柱晶白霉素）交沙霉素乙酰螺旋霉素,臨床應(yīng)用：G+菌致呼吸道、軟組織感染;替代?-內(nèi)酰胺類和紅霉素,其他,PK/PD特點：,克拉霉素和阿奇霉素屬于時間依

5、賴性，其他部分屬于濃度依賴性藥物。評價參數(shù)是Cmax/MIC,AUC/MIC.AUC/MPC.,臨床應(yīng)用 1）呼吸系統(tǒng),1社區(qū)獲得性肺炎（CAP）。 中華醫(yī)學(xué)會2007年CAP診斷和治療指南建議：對門診青壯年、無基礎(chǔ)疾病者可以單用大環(huán)內(nèi)酯類藥物；對門診的老年人或有基礎(chǔ)疾病的患者建議①β內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類藥物②使用β - 內(nèi)酰胺類/β- 內(nèi)酰胺酶抑制劑(如阿莫西林/ 克拉維酸、氨芐西林/ 舒巴坦) 單用或聯(lián)合靜脈注射大環(huán)內(nèi)

6、酯類。,1）呼吸系統(tǒng),2.彌漫性泛細支氣管炎（DPB）。紅霉素療法已成為彌漫性泛細支氣管炎的一線治療方案,它使預(yù)后極差的DPB有了治愈的可能。紅霉素是通過其抗炎活性抑制氣道上皮損害因子的過剩分泌,改善氣道炎癥,切斷氣道感染和炎癥的惡性循環(huán)。方案為紅霉素 250mg 口服 2/d，1月后評價療效，如有效，繼續(xù)口服6個月,1）呼吸系統(tǒng),特發(fā)性肺纖維化（IPF）：紅霉素具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)功能,對肺纖維化治療作用是通過抑制多形核白細胞的功能來實

7、現(xiàn)的。2002年特發(fā)性肺(間質(zhì)) 纖維化治療指南提出可以嘗試使用小劑量紅霉素,0. 25 g/d長期口服的方案。但療效尚不能肯定,正處于研究觀察階段。,1）呼吸系統(tǒng),小兒支原體、衣原體肺炎： 肺炎支原體、衣原體是引起的小兒呼吸道感染的主要致病原，且發(fā)病率有逐年上升趨勢。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是治療肺炎支原體、衣原體、軍團菌最有效的藥物,輕癥可以口服，重癥肺炎的用法為阿奇霉素10mg/ ( kg·d) 或紅霉素20～30m

8、g/ ( kg·d) 靜脈給藥7～10 天, 臨床癥狀、體征消失或明顯改善后, 改用阿奇霉素片10mg/ kg·d, 1次/d, 連用3天。,1）呼吸系統(tǒng),對支氣管哮喘支氣管擴張，COPD囊性纖維化慢性咽炎,臨床應(yīng)用 2）消化系統(tǒng),1 消化性潰瘍 常規(guī)對胃鏡檢出幽門螺旋桿菌（HP）感染的患者給予抗HP治療，給予一種質(zhì)子泵抑制劑或一種膠體鉍加克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑（替硝唑）3種抗菌素中的二種組成三聯(lián)

9、療法。根除HP對預(yù)防十二指腸潰瘍出血復(fù)發(fā)大有裨益。2功能性消化不良(FD) 功能性消化不良是經(jīng)各種檢測未能發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性病變的上腹部或胸骨后疼痛、飽脹不適, 且持續(xù)時間達4 周以上的疾病。,臨床應(yīng)用 2）消化系統(tǒng),3腸易激惹綜合征 是由腹痛或腹部不適伴排便習(xí)慣改變的一組腸道功能紊亂綜合征，臨床無形態(tài)學(xué)和生化異常，有人利用紅霉素的擬胃動素作用加強胃的排空，治療有效，常用劑量為紅霉素250mg, 一日3次，口服，2周一療程。4.糖

10、尿病胃輕癱 是糖尿病患者常見的并發(fā)癥，國內(nèi)外一致推薦使用小劑量的紅霉素治療，認為它可明顯加快胃對固體或液體食物的排空，增加胃竇的收縮。5膽石癥。國外推薦使用紅霉素輔助治療膽石癥，以縮小結(jié)石或預(yù)防結(jié)石的復(fù)發(fā)。。,3）皮膚科,1 痤瘡。四環(huán)素類和紅霉素類可以用于中重度痤瘡的治療并有顯著療效,特別是對于炎癥比較明顯的痤瘡病人,該類藥物的作用除了清除痤瘡丙酸桿菌外,抗炎效應(yīng)也起了重要作用。2.玫瑰糠疹： Sharma等在一項雙盲、安慰劑對照

11、的臨床研究中, 90 例病人入選，治療組成年人1g/d紅霉素,分4次給藥,兒童20 - 50mg·kg-1/d,分4次給藥,連續(xù)給藥,連續(xù)使用14d。結(jié)果顯示治療組45例病人中33 例完全緩解,而對照組(安慰劑) 45例無1例完全緩解,由于細菌感染可能是玫瑰糠疹的病因,因此,紅霉素治療該病有效可能是因為其抗菌作用。3. 酒渣鼻： Torresani等采用克拉霉素治療酒渣鼻取得顯著療效,并和多西環(huán)素進行了比較, 23 例用克拉

12、霉素治療, 方法為250mg, 2次/d,連續(xù)4周, 17 例用多西環(huán)素治療, 結(jié)果在第4、6周時,克拉霉素的療效優(yōu)于多西環(huán)素,且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。,3）皮膚科,4.大皰性類天皰瘡： 1982年, Fox等報道2例大皰性類天皰瘡病人用紅霉素治療取得顯著療效,用法為紅霉素0.4g 加煙酰胺50mg 口服，tid，服用1-2周。紅霉素治療大皰性類天皰瘡有效可能源于其抗炎作用,如抑制中性粒細胞和嗜酸性粒細胞的趨化活性,也有可能通過清除感染病灶

13、從而抑制免疫復(fù)合物的形成而起作用。5，銀屑病；銀屑病是一種慢性炎癥皮膚病,治療棘手,容易復(fù)發(fā),病因和發(fā)病機制尚未完全闡明,一般認為是遺傳基礎(chǔ)上多種因素綜合作用的結(jié)果,國外有人用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療銀屑病取得較好療效,方法為紅霉素800mg/d,或羅紅霉素300mg/d,或克拉霉素400mg/d,連續(xù)使用4周。第4周末評價療效較好。,4）圍產(chǎn)期及新生兒,1胎兒生長受限：胎兒生長受限(FGR) 是指胎兒體重低于同胎齡兒體重的第10 個百分

14、位數(shù), 近年來國外的研究表明孕婦支原體和衣原體感染為導(dǎo)致FGR 的主要原因之一。Jobe等 對一組宮頸分泌物支原體培養(yǎng)陽性者, 每晚陰道內(nèi)放置紅霉素片250mg, 6 周為1 個療程。結(jié)果顯示EM 的干預(yù)治療, 能明顯降低低出生體重兒的發(fā)生率且不引起其他不良反應(yīng), 值得臨床推廣。2新生兒喂養(yǎng)困難； EM 通過刺激胃腸神經(jīng)叢中乙酰膽堿的釋放促進神經(jīng)叢P 物質(zhì)的合成, 升高血漿胃動素水平, 使患兒胃排空加快, 胃腸蠕動增加, 胃食道反流減

15、少, 使患兒喂養(yǎng)困難明顯改善。近年來小劑量紅霉素治療新生兒喂養(yǎng)困難取得了良好的效果；方法為在綜合治療的基礎(chǔ)上:將EM 3～ 5mg·kg- 1·d- 1加入5%葡萄糖溶液50～ 100m l, 緩慢靜脈滴注, 7～ 10d 為1 個療程, 有效率可達90%左右。3胃食管反流?。盒律鷥何甘彻芊戳?GER ) 在新生兒和早產(chǎn)兒發(fā)病率約10% , 若不及時治療可導(dǎo)致反流性食管炎, 容易引起吸入性肺炎。在一組20 例新生兒

16、,在俯臥位(頭高腳低位、傾斜30 度) 的基礎(chǔ)上用微量注射器給予EM 3～ 5g·kg- 1·m in- 1靜脈注射, 6小時1次, 3d 為1個療程, 結(jié)果18 例有效, 6 例治愈。,5）非細菌性傳染病,1預(yù)防瘧疾：泰國的一項研究顯示，AZM對間日瘧和惡性瘧的預(yù)防作用分別達98%和71%，應(yīng)用方法為成人在進入疫區(qū)前開始250 mg/d，連續(xù)用藥，直至離開疫區(qū)后4周。阿奇霉素與其他抗瘧藥物聯(lián)合使用有很好的治療和預(yù)

17、防作用。2.斑疹傷寒：斑疹傷寒為體虱或鼠蚤傳播的一種急性立克次體性傳染病，其特效治療藥物為氯霉素，但易致骨髓抑制或再障，兒童應(yīng)用受限。近年觀察E M對斑疹傷寒治療有效。3.貓抓病。貓抓病是由漢賽利巴爾通體經(jīng)貓抓、咬傷或與其密切接觸而感染的一種急性自限性傳染病，新近的應(yīng)用經(jīng)驗表明，AZM、CTM療效確切且安全性高，一般病人用AZM 300 mg/d（10 mg?kg-1?d-1）或CTM500 mg/d（5～10 mg?kg-1?d-

18、1），7～10天為1療程，高熱、淋巴結(jié)腫大明顯者，可與利福平和環(huán)丙沙星聯(lián)用。4弓形蟲：因AZM能進入纖維細胞和巨噬細胞而到達所有組織，還可進入包囊，是目前惟一兼具殺滅滋養(yǎng)體和包囊的藥物。口服后腦組織濃度高出血清10倍，T1/2長達5～11小時。阿奇霉素，羅紅霉素，乙酰螺旋霉素，螺旋霉素均有抗弓形蟲作用。,6）泌尿生殖系感染,1細菌性前列腺炎：急性患者的病原菌大多為大腸埃希菌或其他腸桿菌科細菌，少數(shù)可為淋病奈瑟球菌或沙眼衣原體、支原體感

19、染，經(jīng)驗性治療多選用氟喹諾酮類和大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療。最好根據(jù)前列腺液培養(yǎng)藥敏結(jié)果選擇抗生素。一般給予阿奇霉素 0.5g po qd 或羅紅霉素 0.25g po bid 連用2周。2非淋菌性宮頸炎。非淋菌性宮頸炎的病原體主要是支原體。陳蓉等對252例宮頸炎治療發(fā)現(xiàn)，共檢出支原體78 例。與對照組隔天放置愛寶療栓相比，治療組給予按照藥敏試驗結(jié)果給藥，發(fā)現(xiàn)交沙霉素是治療宮頸炎的有效藥物。一般給予交沙霉素0.4g po tid,連用10天。

20、,臨床注意事項和不良反應(yīng),本類藥物可抑制茶堿的正常代謝，故不宜和茶堿類藥聯(lián)合應(yīng)用，以防茶堿濃度異常升高而引起中毒，甚至死亡，必須使用時應(yīng)進行茶堿濃度監(jiān)測，以防意外。禁用于對紅霉素及其他大環(huán)內(nèi)酯類過敏的患者。紅霉素及克拉霉素禁止與特非那丁合用，以免引起心臟不良反應(yīng)。與華法林合用可導(dǎo)致患者的國際標準化比率增加，1/3病例發(fā)生出血。羅紅霉素和克拉霉素與他汀類藥物合用可出現(xiàn)橫紋肌溶解。與地高辛合用可使地高辛的血藥濃度增加，嘔吐和意識錯

21、亂發(fā)生。與卡馬西平和丙戊酸鈉合用時易導(dǎo)致其血藥濃度增加，副作用增大。故與上述藥物合用時要及時調(diào)整藥物劑量。,不良反應(yīng),消化系統(tǒng)反應(yīng)有：腹部不適、惡心、嘔吐等, 偶可見肝功異常、膽汁淤積型肝炎等表現(xiàn), 停藥后數(shù)日大多可自行消退；過敏反應(yīng)可引起藥疹和藥物熱, 偶可引起過敏和暫時性耳聾；心臟毒性表現(xiàn)為心臟復(fù)極異常及室性心律失常，患者肝腎功能障礙時, 心臟毒性較常見；血液系統(tǒng)有報道應(yīng)用紅霉素后白細胞迅速減少, 改用其他藥物后, 白細胞

22、又迅速恢復(fù)正常；有報道克拉霉素和阿奇霉素發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)副作用，包括幻覺、煩躁、焦慮、頭暈、失眠、惡夢或意識模糊，停藥后癥狀逐漸減輕至消失；靜脈給藥時，可發(fā)生如耳鳴、聽覺障礙等癥狀，停藥或減量后可恢復(fù)，故靜脈滴注時不宜量大或長時間用藥；部分藥物易透過胎盤如克拉霉素、阿奇霉素等，因此孕婦和哺乳婦女均須慎用，必要時宜暫停哺乳。,大環(huán)內(nèi)酯類藥物的抗腫瘤作用,1.競爭性的結(jié)合P-糖蛋白2.延緩化療藥物的耐藥性。3.增加細胞因子的抗癌活性4