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文檔簡介
1、隨著養(yǎng)豬業(yè)的迅猛發(fā)展,豬鏈球菌病也在世界范圍內(nèi)廣泛傳播。豬鏈球菌病是由豬鏈球菌引起的一種重要人畜共患病,尤其是血清2型豬鏈球菌,不僅對豬的致病性最強,而且可感染特定人群并致死,給人類公共衛(wèi)生和養(yǎng)豬業(yè)帶來巨大影響。豬鏈球菌病表現(xiàn)為許多臨床癥狀,如腦膜炎、關(guān)節(jié)炎、心內(nèi)膜炎以及敗血癥。另外,健康豬只在鼻腔、扁桃體、上呼吸道和支氣管也可以攜帶豬鏈球菌,加速了這種疾病的擴散和傳播。 大環(huán)內(nèi)酯類藥物是由鏈霉菌產(chǎn)生的一類化學(xué)結(jié)構(gòu)和抗菌作用相近
2、的抗生素,他們都有一個大內(nèi)酯環(huán),這個內(nèi)酯環(huán)通常為12~20元環(huán)。14元環(huán)包括紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素;15元環(huán)為阿齊霉素;16元環(huán)有麥迪霉素、螺旋霉素、交沙霉素。獸醫(yī)臨床最常用的是紅霉素和泰樂菌素。由于大環(huán)內(nèi)酯類藥物的臨床應(yīng)用和在飼料中添加預(yù)防亞治療劑量該類藥物,其耐藥性也隨之廣泛產(chǎn)生,豬鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥率達(dá)50%以上。由于豬鏈球菌耐藥性的產(chǎn)生往往導(dǎo)致治療失敗,且耐藥基因可以在不同種屬細(xì)菌間傳播,引起多重耐藥,后果嚴(yán)重。
3、 豬鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類藥物產(chǎn)生耐藥的機制主要有三種,一種是結(jié)合靶位的甲基化,可以阻止藥物與靶位的結(jié)合,其主要是由erm基因編碼所產(chǎn)生的;第二種是細(xì)菌細(xì)胞膜的泵機制,將藥物主動外排,使菌體內(nèi)藥物濃度降低,而產(chǎn)生耐藥,其主要是由mef基因編碼所產(chǎn)生的;第三種是核糖體蛋白發(fā)生基因突變,導(dǎo)致耐藥。 由于與抗生素結(jié)合靶位核糖體甲基化,可以導(dǎo)致鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類藥物、林可酰胺類藥物以及鏈陽菌素B產(chǎn)生交叉耐藥性,所以常把這種耐藥統(tǒng)稱為MLS
4、B耐藥表型。甲基化可以導(dǎo)致核糖體50S亞基的構(gòu)象發(fā)生改變,降低結(jié)合效率。大環(huán)內(nèi)酯類藥物、林可酰胺類藥物及鏈陽菌素B可能有相似的結(jié)合位點,產(chǎn)生交叉耐藥。根據(jù)表達(dá)方式的不同,MLS耐藥性又可分為內(nèi)在型(constitutivemacrolidelincosamidestreptogramin,cMLS)和誘導(dǎo)型(induciblemacrolidelincosamidestreptogramin,iMLS)耐藥,ermB基因上游調(diào)控區(qū)決定了
5、ermB的內(nèi)在或誘導(dǎo)表達(dá)。對14、15、16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物、林可酰胺類藥物及鏈陽菌素B均耐藥,系cMLS型耐藥菌;對14、15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥,而對16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物及林可酰胺類藥物及鏈陽菌素B仍敏感,系iMLS型耐藥菌。誘導(dǎo)耐藥性僅表現(xiàn)為對大環(huán)內(nèi)酯類藥物低水平耐藥,一旦耐藥基因ermB被完全誘導(dǎo)表達(dá),則表現(xiàn)為內(nèi)在耐藥性,即對所有大環(huán)內(nèi)酯類藥物、林可酰胺類藥物和鏈陽菌素B高水平耐藥。在肺炎鏈球菌中發(fā)現(xiàn)另一種耐藥表型,對14
6、、15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物低水平耐藥而對16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物、克林酰胺類藥物和鏈陽菌素B敏感,即M型,其主要介導(dǎo)主動外排系統(tǒng)產(chǎn)生耐藥性。耐藥基因mef編碼的外排蛋白是一個能量依賴的膜蛋白,由405個氨基酸組成,含12個跨膜區(qū)域,mef依靠質(zhì)子運動力泵出14、15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物。另外,在肺炎鏈球菌中發(fā)現(xiàn)核糖體蛋白L4及L22或23SrRNA發(fā)生突變,也可以導(dǎo)致其對大環(huán)內(nèi)酯類藥物產(chǎn)生耐藥性。 本試驗從河南、黑龍江、遼寧、廣州、上
7、海、湖北、湖南、山東及吉林等全國各地,采集疑似豬鏈球菌感染豬只病變組織樣本1500余份,包括肺、肝、脾、腎、腦、扁桃體及淋巴結(jié)等,共分離豬鏈球菌52株,其中2型豬鏈球菌3株。用鏈球菌乳膠凝集試劑盒對分離的豬鏈球菌進(jìn)行蘭氏分群,其中B群8株,C群1株,D群39株,G群1株,未出現(xiàn)凝集3株,說明在本試驗分離株中以D群為主要菌群,占75%。大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥菌株的篩選,采用微量稀釋法,測定豬鏈球菌對其敏感性,共分離對大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥豬鏈球菌
8、27株,結(jié)果紅霉素、泰樂菌素、阿奇霉素和螺旋霉素耐藥率分別為53.8%、50.0%、51.9%和53.8%;將篩選出耐大環(huán)內(nèi)酯類藥物豬鏈球菌,采用紙片瓊脂擴散法測定該菌對其他抗菌藥物敏感度,結(jié)果青霉素G和氨芐西林耐藥率分別為88.9%和81.5%;氯霉素為59.3%;四環(huán)素為96.3%;先鋒5號為55.6%;頭孢呋新為74.1%;復(fù)方磺胺為100%;氟哌酸為81.5%。采用雙紙片瓊脂擴散法測定豬鏈球菌耐大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥表型,結(jié)果耐藥
9、表型均為內(nèi)在型誘導(dǎo),即cMLS型耐藥表型,未發(fā)現(xiàn)iMLS型和M型耐藥表型。其中有一株耐大環(huán)內(nèi)酯類藥物的豬鏈球菌檢測到ermC基因,有21株耐大環(huán)內(nèi)酯類藥物的豬鏈球菌檢測到ermB基因,ermB基因測序結(jié)果與Genebank中基因序列同源性均在98%以上,ermC基因測序結(jié)果與Genebank中基因序列同源性為99.8%,未檢測到mef基因。Erm耐藥基因檢出率為81.5%,說明引起豬鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類藥物產(chǎn)生耐藥的主要原因是由結(jié)合靶位的
10、甲基化引起的。 為闡明豬鏈球菌在單一藥物選擇性壓力下與復(fù)雜選擇性壓力下,對大環(huán)內(nèi)酯類藥物產(chǎn)生耐藥機制的不同,以紅霉素為代表,本試驗采用一株對紅霉素敏感的豬鏈球菌,通過體內(nèi)和體外誘導(dǎo)耐藥試驗進(jìn)行研究。體外誘導(dǎo)耐藥試驗分為高濃度和低濃度藥物誘導(dǎo)組,即將細(xì)菌在加有紅霉素的培養(yǎng)基內(nèi)連續(xù)傳代;體內(nèi)誘導(dǎo)耐藥試驗分為治療組和預(yù)防組,即在接種豬鏈球菌的兔體內(nèi)進(jìn)行高濃度和低濃度持續(xù)給藥,在不同時期分離豬鏈球菌,分析其耐藥性及耐藥機制。結(jié)果表明,體
11、外誘導(dǎo)耐藥試驗和體內(nèi)誘導(dǎo)耐藥試驗均表明豬鏈球菌在低濃度紅霉素藥物溶液的選擇性壓力下,更容易產(chǎn)生耐藥性。將體外誘導(dǎo)試驗誘導(dǎo)后的耐藥株與空白敏感株,通過電鏡觀察菌體微細(xì)結(jié)構(gòu),未見異同。豬鏈球菌體內(nèi)、體外誘導(dǎo)對紅霉素產(chǎn)生耐藥性主要是通過ermB基因編碼的甲基化酶產(chǎn)生的。豬鏈球菌的核糖體蛋白發(fā)生突變,可能是造成豬鏈球菌對紅霉素耐藥的原因之一。 本試驗還通過表達(dá)ermB基因,尋找核糖體甲基化酶抑制劑,擬解決由于結(jié)合靶位改變而導(dǎo)致豬鏈球菌對
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