芳香胺類藥物

1、對氨基苯甲酸酯類 芳酰胺類,對氨基苯甲酸酯類藥物 基本結(jié)構(gòu):,,一.基本結(jié)構(gòu)和典型藥物,典型藥物:,,基本結(jié)構(gòu)： 共性：芳酰氨基,芳酰胺類藥物,典型藥物：,二、理化性質(zhì),1．芳伯氨基特性、水解后顯芳伯氨基特性 鹽酸丁卡因：無 Ar-NH2 特性 利多卡因： 難水解

2、鹽的水溶液穩(wěn)定,重氮化-偶合反應(yīng)與芳醛縮合形成Schiff堿的反應(yīng) Schiff堿：伯胺和醛、酮反應(yīng)生成的化合物 ArCHO + H2N-R → ArCH=NR + H2O氧化變色,2.水解特性酯鍵、酰胺鍵：水解對氨基苯甲酸酯類：堿性條件下水解 酰胺類：酸性條件下水解 （鹽酸、硫酸）,3.弱堿性脂烴胺側(cè)鏈（叔胺氮） 鹽酸普魯卡因、鹽酸丁卡因、鹽酸普魯卡因胺 鹽酸利多

3、卡因水溶液中不能用標(biāo)準(zhǔn)酸直接滴定,非水溶劑中才能滴定可與生物堿沉淀劑發(fā)生反應(yīng),4、與重金屬離子反應(yīng) 鹽酸利多卡因 ： 水溶液中與Cu2+和Co2+反應(yīng) 有色配合物沉淀5、酚羥基的特性 paracetamol 6、UV、IR 特征吸收,,苯佐卡因 鹽酸普魯卡因 直接反應(yīng) 鹽酸普魯卡因胺,,三．鑒別試驗(yàn),（一）重氮化-偶合反應(yīng),對乙酰氨基酚

4、 加熱水解后反應(yīng),,丁卡因 酸性溶液中，與亞硝酸鈉反應(yīng),,N-亞硝基化合物的乳白色沉淀,1．鹽酸普魯卡因,（二）水解產(chǎn)物反應(yīng),白色,堿化：,堿水解：,酸化：,溶于過量鹽酸,2．苯佐卡因 堿水解產(chǎn)生的乙醇： 碘仿反應(yīng) C2H5OH + 4I2 + 6NaOH → CHI3↓ + 5NaI +

5、 HCOONa + 5H2O 碘仿反應(yīng)： 含CH3CO-或潛在 CH3CO- 的化合物，在堿性溶液中與碘試液反應(yīng)，生成黃色碘仿沉淀。,1．與銅和鈷離子的反應(yīng)Na2CO3試液中：（ChP) 鹽酸利多卡因 + CuSO4 → 藍(lán)紫色配位化合物

6、 → 轉(zhuǎn)入氯仿中呈黃色鹽酸酸性溶液中：（USP) 鹽酸利多卡因 + CoCl2 → 亮綠色鈷鹽,（三）與重金屬離子反應(yīng),2．羥肟酸鐵鹽反應(yīng),（五） UV，IR（六）制備衍生物測熔點(diǎn) 三硝基苯酚衍生物：鹽酸利多卡因 硫氰酸鹽衍生物： 鹽酸丁卡因,（四）與三氯化鐵反應(yīng),四．特殊雜質(zhì)檢查,,（一）對乙酰氨基酚中特殊雜質(zhì)的檢查,對乙酰氨基酚,其有色氧化產(chǎn)物,,對氨基酚

7、的檢查,,乙醇溶液的澄清度與顏色的檢查有關(guān)物質(zhì)的檢查,,對氨基酚及有關(guān)物質(zhì)檢查 來源：生產(chǎn)過程中乙酰化不完全產(chǎn)生 貯藏過程中水解產(chǎn)生 毒性大，對氨基酚易氧化產(chǎn)生有色物 檢查方法： HPLC 中的外標(biāo)法 p212 色譜條件：固定相：辛烷基硅烷鍵合硅膠 流動(dòng)相：磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉水溶液-四丁基 氫氧化銨-甲醇,來源：制備和貯藏過

8、程中，水解產(chǎn)生 檢查方法： HPLC中的外標(biāo)法 色譜條件：固定相 ODS 流動(dòng)相：庚烷磺酸鈉-磷酸二氫鉀溶液-磷酸，pH 3.0 限量：原料，注射用滅菌粉末 0.5%，注射液1.2%,（二）鹽酸普魯卡因中對氨基苯甲酸的檢查,五．含量測定,（一）亞硝酸鈉滴定法,1. 原理 Ar-NH2 + NaNO2 + 2HCl → Ar-N2+Cl

9、- + NaCl + 2H2O (定量）2. 測定條件 1）加入適量KBr，加快反應(yīng)速度 2）酸的種類和用量 3）反應(yīng)溫度 4）滴定速度,NaNO2 + HCl →HNO2 + NaCl HNO2 (HONO) + HCl →NOCl + H2O ----(1),,1) 加入適量KBr，加快反應(yīng)速度,KBr 的加入可產(chǎn)生大量 NO+ KBr + HCl → HBr +

10、 KCl HNO2 (HONO) + HBr →NOBr + H2O ---- (2) 反應(yīng)速度:（2）式比（1）式 大約快 300 倍,2）酸的種類和用量 種類：鹽酸 胺類藥物的鹽酸鹽比硫酸鹽的溶解度大, 有利于重氮化反應(yīng)發(fā)生。 鹽酸的用量： 適度過量 芳胺類藥物：鹽酸 = 1：2.5-6 酸度過大，防礙芳伯氨基的游離，影響重氮化反應(yīng),,過

11、量鹽酸的作用： 重氮化反應(yīng)速度加快 重氮鹽在酸性溶液中穩(wěn)定 防止生成偶氮氨基化合物,3）反應(yīng)溫度 室溫條件下滴定 低溫：重氮化反應(yīng)速度太慢 高溫：重氮鹽分解，亞硝酸逸失 Ar-N2+Cl- + H2O → Ar-OH + N2↑+ HCl,4) 滴定速度 滴定管尖端插入液面下快速滴定于液面下，一次將大部分NaNO2滴定液加入 加快反應(yīng)速度，避免HNO2揮發(fā)

12、和分解將滴定管尖端提出液面，用少量水淋洗后再慢慢滴定。,,3．指示終點(diǎn)的方法 1）外指示劑法 常用指示劑：KI-淀粉糊劑或指示液 終點(diǎn)判斷： 2NaNO2 + 2KI + 4HCl → 2NO + I2↓ + 2KCl + 2NaCl + 2H2O,(稍過量),缺點(diǎn)：易混淆終點(diǎn)： 未達(dá)終點(diǎn)時(shí)，KI在滴定液的強(qiáng)酸性條件下遇光被空氣中的氧氧化析出碘，與淀粉顯

13、藍(lán)色。多次外試損失樣品 2）永停滴定法,1. 消除氫鹵酸的干擾HX在冰醋酸中，酸性較強(qiáng)，需消除影響。傳統(tǒng)方法（Chp2005版及以前）： 滴定前，加入醋酸汞的冰醋酸溶液，使生成在冰HAc中難解離的氯化高汞。,（二）非水溶液滴定法,非水滴定中汞鹽的革除： 2010年版中國藥典中，含量測定項(xiàng)下最大的變化： 不再用醋酸汞消除氫鹵酸的干擾有機(jī)堿氫鹵酸鹽類原料藥含量測定新方法加乙酸酐的高氯酸電位滴定法以

14、醇類為溶劑的氫氧化鈉電位滴定法,2. 加入醋酐的作用增強(qiáng)弱堿的堿性，使滴定突躍敏銳 2(CH3CO）2O → （CH3CO）3O+ + CH3COO- 醋酐合乙酰氧離子比H2+Ac醋酸合離子的酸性強(qiáng)。消除溶劑中存在的微量水 （CH3CO）2O + H2O → 2CH3COOH,(三) HPLC法 鹽酸利多卡因注射液 p251 (四) 體內(nèi)藥物分析,第九章 苯乙胺類藥物的分

15、析,一．結(jié)構(gòu)和性質(zhì),（一）基本結(jié)構(gòu) 含1個(gè)或2個(gè)酚羥基的苯環(huán),,（二）典型藥物,（三）主要理化性質(zhì),弱堿性： 烴氨基側(cè)鏈 光學(xué)活性：鹽酸多巴胺除外 UV、IR 官能團(tuán)反應(yīng)特性,酚羥基特性： 與Fe3+等重金屬離子配合呈色 易氧化呈色脂肪伯氨基：與亞硝基鐵氰化鈉反應(yīng)芳環(huán)側(cè)連的氨基醇結(jié)構(gòu)：雙縮脲反應(yīng) 雙縮脲（NH2CONHCONH2） 在強(qiáng)堿性溶液中，雙縮

16、脲與CuSO4形成紫色絡(luò)合物，稱為雙縮脲反應(yīng),（一）與三氯化鐵反應(yīng) 含酚羥基的藥物： 中性或弱酸性溶液中與Fe3+ 絡(luò)合顯色； 在堿性溶液中，被Fe3+ 氧化顯色 p224表,,二．鑒別試驗(yàn),（二）氧化還原反應(yīng) 含酚羥基的本類藥物，易被氧化劑氧化 氧化劑： 碘 過氧化氫 鐵氰化鉀,,近中性（pH

17、6.5）條件下： 腎上腺素 異丙腎上腺素 被碘氧化 去甲腎上腺素 （三者無法區(qū)別）,,紅色產(chǎn)物,異丙腎上腺素紅,,酸性條件下： 腎上腺素 異丙腎上腺素 去甲腎上腺素： 幾乎不被碘氧化,,被碘氧化，顯色,,鹽酸去氧腎上腺素：強(qiáng)堿性條件下，與硫酸銅作用，生成紫色絡(luò)合物，該絡(luò)合物易溶于水而不溶于乙醚，加乙醚振搖后，醚層不應(yīng)顯色鹽酸麻黃堿：

18、在此條件下所生成的絡(luò)合物易溶于乙醚，醚層呈紫紅色,（三）雙縮脲反應(yīng) 含氨基醇官能團(tuán)的藥物的特征反應(yīng) 藥物與堿性硫酸銅試液作用 藥物的銅絡(luò)鹽（藍(lán)紫色）,（四）與亞硝基鐵氰化鈉反應(yīng) （Rimini 試驗(yàn)） 脂肪族伯胺的專屬反應(yīng)（五）UV、IR p226 表,（1）腎上腺素

19、 重酒石酸去甲腎上腺素 鹽酸去氧腎上腺素 鹽酸異丙腎上腺素 在310nm處無吸收,（2）酮體在310nm波長處 有最大吸收,三．特殊雜質(zhì)檢查,（一）酮體檢查 生產(chǎn)中，氫化還原不完全引入 / UV法檢查,（二）光學(xué)純度的檢查 p227（三）有關(guān)物質(zhì)檢查 p227,非水溶液滴定法溴量法亞硝酸鈉法紫外分光光度法與比色法HPLC,,,主要

20、用于原料,主要用于制劑,四．含量測定,藥物的硫酸鹽：可直接用高氯酸滴定液滴定，但只能滴定至HSO4-H2SO4酸性強(qiáng)，不能被高氯酸置換 含-NH2或-NH-的藥物： 若需加醋酐增強(qiáng)堿性，應(yīng)在冷卻條件下加入，以防氨基被乙?；?。,（一）非水溶液滴定法,含苯酚（苯環(huán)上只有1個(gè)羥基）藥物的含測酚羥基的鄰、對位活潑氫 過量的溴 定量發(fā)生溴代反應(yīng) 碘量法測定剩余的溴,（二）溴量法,,酸性