糖類藥物進(jìn)展課件

1、Welcome to 化學(xué)生物學(xué) !Prof. Dr. Yujian He,Advances in Carbohydrate Drugs and Carbohydrate Vaccines,糖類藥物與疫苗的研究進(jìn)展根據(jù)葉新山教授講義修改,Part one 糖類藥物的研究進(jìn)展,糖類藥物的概念,糖類藥物的概念由一般的糖類藥物拓展到以糖類為基礎(chǔ)的藥物；,,含糖結(jié)構(gòu)的糖藥物,作用于糖類、糖相關(guān)結(jié)合蛋白、糖加工酶的藥物,,Carbo

2、hydrate-based drugs, Carbohydrate drugs: 糖類 或類似物構(gòu)成；Carbohydrate-modified drugs: 糖修飾藥物（蛋白、 多肽、生物堿、抗生素）；iii. Carbohydrates used in drug targeting and delivery 用于藥物尋靶和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的糖類化合物.,,含糖結(jié)構(gòu)的糖類藥物,i . 基于糖類的藥物

3、 (Carbohydrate-based drugs),,肝素抗凝藥物、多糖疫苗、氨基糖苷抗生素、糖尿病藥物等,ii. 糖修飾的藥物 (Carbohydrate-modified Drugs),糖基化現(xiàn)象是十分普遍現(xiàn)象；,糖基的作用： 增加溶解性、調(diào)節(jié)血漿半衰期、提高結(jié)合特異性； 改變母體藥物的藥理活性,,糖修飾藥物的一些例子,蛋白、多肽的糖基化修飾；重組糖蛋白酶催化修飾技術(shù)，蛋白質(zhì)藥

4、物,iii. 具有藥物轉(zhuǎn)運(yùn)作用的糖類化合物 (Carbohydrates as drug delivery agents),藥物尋靶(Drug targeting),藥物轉(zhuǎn)運(yùn)(Drug delivery),多糖：生物兼容性、物理性質(zhì),黏合劑、填充劑；微囊包裹，緩釋,環(huán)糊精的特點(diǎn)及藥物轉(zhuǎn)運(yùn),,?糖類藥物的作用位點(diǎn),?胃腸道受體(Gastrointestinal receptors),?血清受體(Serum receptors

5、),,糖苷（水解）酶－－,直鏈淀粉酶、蔗糖酶、乳糖酶,糖尿病治療藥物,糖結(jié)合蛋白,免疫球蛋白：,超級免疫排斥,抗凝血酶、凝血因子：肝素作用靶點(diǎn),細(xì)胞生長因子：硫酸化多糖,,?細(xì)胞表面受體(Cell-surface receptors),細(xì)胞表面糖蛋白糖鏈,細(xì)胞與細(xì)胞，細(xì)胞與胞外間質(zhì)，小分子與細(xì)胞,,糖鏈與糖鏈、與蛋白相互作用,炎癥反應(yīng)－抗炎藥物,腫瘤轉(zhuǎn)移和預(yù)后的標(biāo)志,信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，信號通道，基因表達(dá)的改變,凝集素,,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,離子通道

6、,糖蛋白的重新攝取有關(guān),?細(xì)菌和病毒受體(Bacterial and viral receptors),細(xì)胞表面糖鏈?zhǔn)俏⑸?、病毒的粘附位點(diǎn) 進(jìn)一步引起宿主的感染,模擬細(xì)胞表面糖結(jié)構(gòu)、作用的糖類分子---預(yù)防、減輕感染,例：唾液酸結(jié)構(gòu)---神經(jīng)氨酸酶抑制劑,,感冒病毒,糖類抗感染藥物,不易引起微生物、病毒的抗藥性,與傳

7、統(tǒng)的抗感染藥物作用機(jī)理的不同,HIV對宿主細(xì)胞的感染抑制；SARS病毒對呼吸道和肺部細(xì)胞的感染；,將細(xì)菌、病毒的侵害抑制在第一時間,,?細(xì)胞內(nèi)受體(Intracellular receptors),?細(xì)胞外間質(zhì)(Extracellar matrix),糖加工酶，控制細(xì)胞內(nèi)的代謝反應(yīng),糖基轉(zhuǎn)移酶,溶酶體水解酶,,,糖類化合物,調(diào)控,,腫瘤、病毒感染、基因缺陷癥,RNA, DNA 靶點(diǎn),氨基糖苷類抗生素、烯二炔類抗生素,高分子量多糖：,透

8、明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、硫酸角質(zhì)素、硫酸皮膚素,慢性疾?。汗顷P(guān)節(jié)炎，視網(wǎng)膜黃斑變性,細(xì)胞外間質(zhì)多糖的降解：腫瘤轉(zhuǎn)移的信號,酶抑制劑,二、糖類藥物的類型,1、按來源分類：,?天然來源的糖類藥物 ：,來自植物和真菌等微生物的多糖；各種糖苷類化合物，中藥中有效成分，含糖的抗菌素等；來自動物體內(nèi)的寡糖、糖復(fù)合物及其降解產(chǎn)物；以糖、糖蛋白、糖酶為靶的天然藥物，如凝集素，糖酶抑制劑等,?合成來源的糖類藥物：,在天然糖類結(jié)構(gòu)上進(jìn)行化學(xué)修飾、半合成的

9、糖類藥物；全合成的糖苷、寡糖及糖綴合物藥物；,2、依據(jù)組成分類：,簡單糖類藥物：相對復(fù)合糖類而言，不含有 糖類以外的 其它成分；不同來源的多糖、寡糖和糖苷,簡單糖類藥物,? 糖苷類藥物：,中藥、植物藥有效成分－強(qiáng)心苷、皂苷、黃酮苷、氰苷等,氨基糖苷類抗生素等,人參皂苷的結(jié)構(gòu),糖苷類藥物,糖苷類藥物,部分糖苷類藥物的有效成分為苷元(配糖體)；而大部分的糖苷類藥物的生物效應(yīng)是

10、糖基和苷元協(xié)同作用的結(jié)果。,? 糖蛋白類藥物：,此類藥物中，發(fā)揮生物學(xué)作用的主要是蛋白質(zhì)部分，而不是糖的部分，但糖的部分對于糖蛋白的作用也是十分重要的，如決定了蛋白部分的構(gòu)象穩(wěn)定性，影響蛋白質(zhì)在體內(nèi)的吸收和代謝，如果去除糖基部分，則蛋白藥物的活性會下降或喪失。,蛋白、多肽的糖基化修飾；重組糖蛋白酶催化修飾技術(shù)；EPO酶催化糖基修飾技術(shù),,? 蛋白聚糖類藥物：,肝素類藥物 (Heparin and Heparan Sulfa

11、te),,Heparin 重復(fù)序列,,Heparan sulfate 重復(fù)序列,,? 擬糖復(fù)合物藥物(neoglycoconjugates)：,以糖鏈或含糖片斷修飾蛋白、糖脂、蛋白聚糖等大分子，形成新結(jié)構(gòu)、新功能的擬糖復(fù)合物。,擬糖脂擬蛋白聚糖Glycodanderimer糖高聚物 (glycopolymers),三、糖類藥物的幾個發(fā)展趨勢,1、開辟廣泛的糖類藥物來源,?糖類化合物庫和復(fù)雜糖鏈的合成,生物大分子,,核酸,肽和蛋白

12、質(zhì),糖類化合物,,DNA庫(數(shù)據(jù)庫和分子庫),RNA庫(數(shù)據(jù)庫和分子庫),,基因組學(xué),,隨機(jī)肽庫,,蛋白質(zhì)組學(xué),,糖 庫,,,(數(shù)據(jù)庫和分子庫),糖組學(xué),？,Glycomics 糖組學(xué)(I)---Carbohydrate Microarry,糖類化合物的固載化方法,Glycomics 糖組學(xué)(I)---Carbohydrate Microarry,構(gòu)建糖庫的途徑和方法,,天然來源的糖類化合物：天然多糖的 酶解

13、、化學(xué)降解、部分水解法,合成方法,,化學(xué)合成,酶促合成,糖肽庫的構(gòu)建,糖庫構(gòu)建的難度；糖庫表征的難度(單一分子結(jié)構(gòu)確證，組成的均一性)；,? 糖類藥物的模擬,糖類化合物合成的難度極大！,隨機(jī)肽庫,DNA, RNA庫,,篩選糖類模擬物,小分子化合物庫,,Sialyl Lex 的模擬物1和2與E-selectin的親和力比sLex分別高10和20倍.,,? 開發(fā)海洋糖類藥物資源,藻類資源：海藻膠，卡拉膠,酸性多糖－凝集素配體－抗炎藥物

14、 －抗腫瘤活性 －抗病毒，抗HIV活性,2、改造已有的藥物,?多價(jià)糖綴合物的設(shè)計(jì)、合成,“成簇效應(yīng)”,Cluster, Dendrimer,糖類化合物與受體(糖、蛋白、脂類)的結(jié)合力一般較弱，結(jié)合常數(shù)也較小，因此，很多情況下，糖表現(xiàn)為通過多位點(diǎn)的共價(jià)作用而實(shí)現(xiàn)一個強(qiáng)的相互作用－－多價(jià)糖綴合物,例：具有粘附抑制和抗休克作用的乳糖綴合物的 成簇效應(yīng),乳糖P

15、EG綴合物,Lactoside cluster,? 使用糖類化合物的導(dǎo)向和定位作用,糖類(半乳糖，甘露糖等)糖類激素(促甲狀腺素， 促黃體酮激素等)微生物(幽門螺旋桿菌)微生物、植物毒素,,,特定結(jié)構(gòu)糖類或特異性凝集素,,靶向或定位輸送,作為新藥及基因轉(zhuǎn)運(yùn)劑的糖基膽酸酯及酰胺類化合物，它們的脂水兩親性使其能降低細(xì)胞膜的穩(wěn)定性而發(fā)揮定向轉(zhuǎn)運(yùn)作用,半乳糖－半乳糖結(jié)合蛋白(肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞),,肝趨向性,

16、? 使用糖類修飾，改變藥物的ADME, 延長半衰期,蛋白質(zhì)藥物－酶切位點(diǎn)引入糖鏈－延長半衰期,胰島素－葡萄糖修飾－與CoA形成復(fù)合物－顆粒－緩釋,3、開發(fā)新型的糖類農(nóng)藥,糖類化合物作用于植物細(xì)胞－－綠色的糖類農(nóng)藥,例如：,寡糖素，植保素－－植物激素的生物效應(yīng),含長鏈不飽和脂肪酸的甲殼寡聚糖,,植物根毛的彎曲,根瘤合成、分泌 的外多糖,,影響結(jié)瘤和成瘤 后的固氮能力,,固氮菌與植物共生結(jié)瘤過程,,4、基于結(jié)構(gòu)或作用靶點(diǎn)

17、的糖類藥物設(shè)計(jì),由于糖類藥物作用位點(diǎn)大多還不清楚，因此糖類藥物的研發(fā)中，這種有針對性的設(shè)計(jì)尚不多見。,例1. 針對糖苷(水解)酶過渡態(tài)設(shè)計(jì)的糖苷酶抑制劑,例2. 基于唾液酸的抗流感病毒的藥物設(shè)計(jì),神經(jīng)氨酸酶：斷裂唾液酸單元，使病毒釋放,模擬酶底物唾液酸的構(gòu)象,面臨的難題：,?復(fù)雜寡糖、糖綴合物的制備，連續(xù)、快速、低成本；,?糖類化合物血清清除速度快、口服給藥生物利用度差；,? 藥理、毒理、藥物代謝評價(jià)模型，安全性、有效性.,,五、糖類

18、藥物研究的關(guān)鍵技術(shù)和存在難題,糖類化合物的分離、純化技術(shù)；糖類化合物結(jié)構(gòu)分析技術(shù)；糖類化合物的化學(xué)、生物合成水平的提高；糖類化合物生物學(xué)研究、藥理學(xué)評價(jià)方法的完善和提高.,關(guān)鍵技術(shù),,六、目前處于不同研究階段的糖類藥物,1、已上市的糖類藥物 (Carbohydrate-besed drugs to market),2、處于臨床研究的糖類藥物 (Carbohydrate-based Therapeutics in D

19、evelopment),3、處于臨床前研究的糖類藥物 (Agents in Research),,已上市的糖類藥物 (Carbohydrate-besed drugs to market),,(Continued),已上市的糖類藥物 (Carbohydrate-besed drugs to market),(Continued),已上市的糖類藥物 (Carbohydrate-besed drugs to market),處于臨床研究的糖

20、類藥物 (Carbohydrate-based Therapeutics in Development),(Continued),處于臨床研究的糖類藥物 (Carbohydrate-based Therapeutics in Development),(Continued),處于臨床研究的糖類藥物 (Carbohydrate-based Therapeutics in Development),(Continued),處于臨床研究

21、的糖類藥物 (Carbohydrate-based Therapeutics in Development),處于臨床前研究的糖類藥物 (Agents in Research),(Continued),處于臨床前研究的糖類藥物 (Agents in Research),4、目前處于不同研究階段的糖類藥物的適應(yīng)癥類型,?Diabetes 糖尿病,Acarbose, Voglibose, miglitol －－ ?-glucosidas

22、e 抑制劑,Non-insulin-dependent diabetes (Type 2),?Gastrointestinal System 胃腸道系統(tǒng)藥物,Dosmalfate– gastric, duodenal, esophageal ulcers 胃，十二指腸， 食道潰瘍,?Central nervous system 中樞神經(jīng)藥物,糖類藥物可作用于CNS?。堑闹峙湎禂?shù)的可調(diào)節(jié),T

23、opiramate—anti-convulsant and epilepsy 抗驚厥和抗癲癇,?Infectin 抗感染藥物,Antibiotics—aminoglycoside antibiotics,Antiviral Drugs—influenza/Sepsis (膿毒癥)/antiviral,Glycoconjugate Vaccine—肺炎、腦膜炎；細(xì)菌莢膜多糖,Hib Vaccine: 上市了4中此類疫苗,?Thrombos

24、is 抗血栓藥物－anticoagulant (AT, Factor Xa),Heparin (1937’s),LMW Heparin,DaltrparinEnoxaparinNadroparineArdeparinDanaparoid,,Fondaparinux: 合成的肝素五糖,?Inflammation 抗炎藥物－細(xì)胞外間質(zhì)(Extracellar matrix),Hyaluronic acid 透明質(zhì)酸－Osteoart

25、hritis 骨關(guān)節(jié)炎,?Enzyme Replacement 酶置換療法治療代謝疾病,Genetic Cause –Saccharide-processing enzyme --Saccharide/ glycoconjugate metabolites,Glycolipid storagedisease溶酶體蓄積癥,? Carbohydrate-based Vaccines 糖類疫苗

26、,Gaucher’s disease—缺乏 glucerbrosidaseFabry’s disease—缺乏?-galactosidase A,補(bǔ)充酶制劑：Imiglucerase (Gaucher’s) Agalsidase Alfa (Fabry’s),Part TwoAdvanced in Carbohydrate-based Vaccine

27、 糖疫苗研究進(jìn)展,由于糖基化是生命過程中普遍存在的現(xiàn)象，而承載重要生物學(xué)功能的糖綴合物之糖鏈在病理過程中的異常和高表達(dá)以及異種生物糖鏈的特殊性，使糖類化合物作為抗原決定簇而引起特異性免疫反應(yīng)，已為實(shí)驗(yàn)所證實(shí)?；诖说奶穷愐呙缪芯吭诮鼛啄陙砣〉昧送黄菩缘慕Y(jié)果，已有針對新生兒、幼兒肺炎和腦膜炎的Hib疫苗上市，有針對瘧疾、腫瘤、艾滋病和多種真菌、細(xì)菌和原生物感染的糖類疫苗處于不同的研究階段，顯示出了誘人的前景。,為

28、什么糖類化合物可以作為疫苗分子？,特異性的抗原決定簇的存在,Immunodominant epitopes,糖疫苗形成球狀的質(zhì)脂體,epitopes,,linker,,carries,Chemical & Engineering News, August 9,  2004 Volume 82, Number 32, pp. 31-35,糖類疫苗的研究已取得重要進(jìn)展，引起廣泛關(guān)注！,糖類疫苗的研究已取得重要進(jìn)展，引起廣

29、泛關(guān)注！,腫瘤相關(guān)糖抗原 TACA,疾病相關(guān)糖抗原的存在是研制糖類疫苗的基礎(chǔ),在病理過程中，細(xì)胞表面的糖綴合物之糖鏈的異常和高表達(dá)以及異種生物糖鏈的特異性和高表達(dá)，使利用糖類化合物作為抗原決定簇而引起特異性免疫反應(yīng)，研制糖類疫苗成為可能.,腫瘤細(xì)胞表面糖鏈的異常表達(dá),腫瘤細(xì)胞表面部分糖抗原結(jié)構(gòu),已鑒定結(jié)構(gòu)的血吸蟲糖抗原結(jié)構(gòu)(I),寄生蟲的糖鏈結(jié)構(gòu)與人體細(xì)胞表面糖鏈結(jié)構(gòu)存在很大的差異！,已鑒定結(jié)構(gòu)的血吸蟲糖抗原結(jié)構(gòu)(I

30、I),糖類疫苗的研究進(jìn)展,1、Capsular polysaccharide protein conjugate-based vaccines /Bacterial capsular polysaccharide vaccines 細(xì)菌莢膜多糖疫苗,Haemophilus Influenzae Type B (Hib)—polysaccharide Hib+ conjugated to different p

31、rotein carries,致病原體的外殼：弱免疫原性的多糖，逃避宿主免疫監(jiān)控,基于這種多糖結(jié)構(gòu)的疫苗：感染性疾病控制,,已上市的四種Hib疫苗概況,中國化學(xué)會第四屆有機(jī)化學(xué)學(xué)術(shù)會議,Science, 305, 522 (2004),HAEMOPHILUS INFLUENZAE TYPE B,A synthetic polyribosylribitol phosphate,Hib Vaccine：Quimi-Hib ?、Therat

32、ope ?Prevent pneumonia and meningitis,2. Parasite Vaccines 寄生蟲疫苗,Malaria: 全球上億人患??；引發(fā)腦和腎損傷，直至死亡；,?Malaria Vaccines 瘧疾疫苗,瘧疾疫苗糖抗原的合成：,KLH-Glycan,?Synthetic Schistosomiasis Vaccines 血吸蟲病疫苗,?Synthetic Leishmaniasis Vaccines

33、 利士曼病(黑熱病)疫苗,3. HIV gp120 Vaccine HIV 糖疫苗,Hiv gp120 蛋白糖鏈的合成(I),Hiv gp120 蛋白糖鏈的合成(II),,,4. Cancer Vaccine 腫瘤糖疫苗,Danisefsky’s group,多抗原綴合疫苗 (Globo H, STn, Tn, Lewis Y, TF),Incomplete immune responses免疫不完全的問題,The syntheti

34、c Globo H Vaccine,Chi-Huey Wong’s Group, Optimer Pharmaceuticals,The synthetic glycopeptide Vaccine,多抗原綴合疫苗 (一個糖抗原STn, 三個肽抗原表位 ),Dziadek &Kunz, Chem. Record, 2004, 3, 308-321,,合成和優(yōu)化糖疫苗,理想的合成糖疫苗的構(gòu)成,包含數(shù)個糖抗原和數(shù)個T-細(xì)胞免疫表位

35、，適于制備抗腫瘤、細(xì)菌和寄生蟲疫苗,結(jié)束語,? 糖結(jié)構(gòu)的多樣性與其活性的多樣性是一致的；,? 糖類化合物的合成仍將困擾糖化學(xué)家;,? 糖結(jié)構(gòu)分析技術(shù)和方法學(xué)的進(jìn)步是發(fā)展的前提和基礎(chǔ);,? 糖類藥物的研究作為藥物化學(xué)的一部分將日益受到重視！,小分子病毒抑制劑(傳染性流感、HIV病毒等)及糖疫苗寡糖、多糖的抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物合成寡糖綴合物的抗感染、抗腫瘤疫苗,,--糖基化修飾（抗生素、蛋白）,--糖類化合物在藥物轉(zhuǎn)運(yùn)、尋靶方面的應(yīng)用,