降脂藥的分類(lèi)及他汀類(lèi)藥物新進(jìn)展

1、,降脂藥的分類(lèi)及他汀類(lèi)藥物新進(jìn)展,www.themegallery.com,Company Logo,血脂與血脂失調(diào),降脂藥分類(lèi),他汀類(lèi)藥物進(jìn)展,多效性,安全性,,,www.themegallery.com,Company Logo,概念,,,血脂,中性脂肪,類(lèi)脂,甘油三酯,膽固醇,磷脂、糖脂、固醇、類(lèi)固醇,,參與能量代謝,參與合成細(xì)胞漿膜、類(lèi)固醇、膽汁酸,www.themegallery.com,Company Logo,,,,,脂

2、 蛋 白,www.themegallery.com,Company Logo,,,,脂蛋白的組成,,www.themegallery.com,Company Logo,,,,,LDL轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇到肝外組織細(xì)胞,HDL將膽固醇從周?chē)M織轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟,,CM將食物中的TG從小腸轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟,,VLDL轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性TG到脂肪及肌肉組織,脂蛋白的生理功能,,www.themegallery.com,Company Logo,高脂血癥,,,血漿中

3、膽固醇或/和甘油三酯水平升高。實(shí)際上是血漿中某一類(lèi)或某幾類(lèi)脂蛋白水平升高的表現(xiàn), 稱(chēng)為高脂蛋白血癥。 近年來(lái), 已逐漸認(rèn)識(shí)到血漿中高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)降低也是一種血脂代謝紊亂。因而, 有人建議采用脂質(zhì)異常血癥, 并認(rèn)為這一名稱(chēng)能更為全面準(zhǔn)確地反映血脂代謝紊亂狀態(tài)。,www.themegallery.com,Company Logo,,,,高血脂的危害,,脂質(zhì)在真皮內(nèi)沉積所引起的黃色瘤 脂質(zhì)在血管內(nèi)皮沉積所引起的A

4、S, 產(chǎn)生CHD和周?chē)懿〉?家族性高膽固醇血癥所引起的角膜弓 TG的大顆粒脂蛋白沉積在眼底小動(dòng)脈上引起脂血癥眼底改變 純合子家族性高膽固醇血癥所引起游走性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎 高甘油三酯血癥所引起急性胰腺炎,www.themegallery.com,Company Logo,,,降血脂藥分類(lèi),www.themegallery.com,Company Logo,,,樹(shù)脂類(lèi),降脂機(jī)制：阻止膽酸或膽固醇從腸道吸收，促進(jìn)膽酸或膽固醇隨糞便排

5、出，促進(jìn)膽固醇的降解。,代表藥物烤來(lái)烯胺,www.themegallery.com,Company Logo,,,煙酸類(lèi),降脂機(jī)制：抑制脂肪組織中的脂解，減少肝臟中VLDL合成和分泌，抑制肝膽固醇合成。,代表藥物煙酸、阿司莫西、煙酸肌醇酯,www.themegallery.com,Company Logo,,,貝特類(lèi),降脂機(jī)制：增加脂蛋白脂酶， 抑制脂肪分解，減少肝VLDL合成/分泌，抑制膽固醇合成。,代表藥物氯貝特、苯扎貝特、非

6、諾貝特、益多酯、吉非貝齊、利貝特、氯貝丁酸鋁、雙貝特,www.themegallery.com,Company Logo,,,他汀類(lèi),降脂機(jī)制：增加脂蛋白脂酶，抑制脂肪分解，減少肝VLDL合成/分泌，抑制膽固醇合成。,代表藥物洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀,www.themegallery.com,Company Logo,,,魚(yú)油類(lèi),降脂機(jī)制：抑制肝內(nèi)脂質(zhì)及脂蛋白的合成，促進(jìn)膽固醇從糞便中排出。另外

7、，它還能擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，減少血栓形成，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，減低冠心病的發(fā)病率。這很可能是通過(guò)影響前列腺素代謝、改善血小板及白細(xì)胞功能而起作用的。,代表藥物多烯康膠丸、脈樂(lè)康、魚(yú)油烯康,www.themegallery.com,Company Logo,,,脂質(zhì)抗氧化劑,降脂機(jī)理：降低膽固醇合成與促進(jìn)膽固醇分解使血膽固醇和低密度脂蛋白降低，還改變高密度脂蛋白亞型的性質(zhì)和功能，使血高密度脂蛋白膽固醇減低。其降血高密度脂蛋白膽固醇的臨床意

8、義未明。本品對(duì)血甘油三酯的影響小?？寡趸饔茫罕酒酚酗@著的抗氧化作用，延緩動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，消退已形成的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。,代表藥物普羅布考,www.themegallery.com,Company Logo,,,天然藥物類(lèi),www.themegallery.com,Company Logo,,,他汀類(lèi)藥物新進(jìn)展,第一個(gè)他汀類(lèi)藥物（Mevastatin，美伐他汀）是由日本藥物學(xué)家Akira Endo于1973年發(fā)現(xiàn)的，但該藥物

9、毒性很大，最終不能面世，如今是生產(chǎn)普伐他汀的原料。 首家將他汀類(lèi)藥物研發(fā)成功并投入市場(chǎng)的是默沙東公司，其產(chǎn)品洛伐他汀至今仍在廣泛使用。 可以認(rèn)為，他汀類(lèi)藥物是美國(guó)有史以來(lái)開(kāi)發(fā)最成功、銷(xiāo)售情況最好以及很少遭遇重大挫折的一大類(lèi)臨床新藥。所以，包括默克、輝瑞、先靈葆雅、諾華、百時(shí)美施貴寶和阿斯利康等大公司都有他汀類(lèi)生產(chǎn)線(xiàn)。唯一受到挫敗的是拜耳的西立伐他汀，商品名：“拜斯亭” 。,www.themegallery.c

10、om,Company Logo,,,代表藥物,www.themegallery.com,Company Logo,,,結(jié)構(gòu),,,,,,,,,,,,,,,,,O,H,,,,CH3,,,,CH3,H3C,,H3C,O,HO,Simvastatin,H3C,,H,O,,,,,,,,,,,,,O,H,,,,CH3,,,,H,H3C,HO,OH,HO,Pravastatin,,COONa,,,H,,H,H3C,O,,,,,,,,,,,,,O,H,

11、,,,CH3,,,,H,H3C,,H3C,HO,Lovastatin,,H,H3C,,H,,,,,,,,,,,,,,N,,,O*Na+,CH3,CH3,Fluvastatin,Cerivastatin,,,,,,,N,,,,,,,,NHC,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,CH3OCH2,,CH3,,,Atorvastatin,O,,,O*Na++,N,O* Ca++,O,O,,,,,,,,www.themegallery.

12、com,Company Logo,,,,相對(duì)親脂性 *,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,瑞舒伐他汀,西立伐他汀,辛伐他汀,氟伐他汀,阿托伐他汀,普伐他汀,* log D at pH 7.4,www.themegallery.com,Company Logo,,,藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn),廣泛首過(guò)代謝，生物利用度低基本上經(jīng)膽道從糞便中排泄主要通過(guò) P450 酶系代謝高蛋白結(jié)合率藥物相互作用廣泛,www.themegallery.co

13、m,Company Logo,,,他汀類(lèi)藥物體內(nèi)處置比較（1）,,,www.themegallery.com,Company Logo,,,他汀類(lèi)藥物體內(nèi)處置比較（2）,,,www.themegallery.com,Company Logo,,,多效性,他汀類(lèi)藥物多效性的含義及原理 主要指藥物獨(dú)立于降脂作用外的，不依賴(lài)于 LDL-C的降低所發(fā)揮的效應(yīng) 。 目前認(rèn)為他汀類(lèi)藥物多效性主要是通過(guò)抑制異戊二烯類(lèi) 的合

14、成 。 異戊二烯類(lèi)化合物來(lái)自膽固醇生物合成通路中的中間產(chǎn)物，這些中間產(chǎn)物是許多蛋白質(zhì)翻譯修飾的重要脂質(zhì)連接分子，包括Rho等小分子G蛋白和小 GTP-結(jié)合蛋白，這些分子在細(xì)胞生長(zhǎng)中和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起基本作用。,www.themegallery.com,Company Logo,,,他汀類(lèi)藥物在肺動(dòng)脈高壓中的應(yīng)用 他汀類(lèi)藥物具有抗增殖、抗炎癥、抑制微血栓及誘導(dǎo)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞 NO表達(dá) 的作用，有研究證實(shí)在大鼠

15、肺動(dòng)脈高壓模型中，應(yīng)用辛伐他汀治療可以逆轉(zhuǎn)肺動(dòng)脈高壓及肺血管重構(gòu)?；诖嘶A(chǔ)，Kao等觀察辛伐他汀治療臨床肺動(dòng)脈高壓病人的療效，他們選擇了12例原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓和4例繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓病人，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予辛伐他汀治療。辛伐他汀劑量從 20mg/d增至80mg/d，隨訪1～3年，結(jié)果死亡4例，存活l2例，絕大多數(shù)病人疾病進(jìn)展減緩，預(yù)后改善。 辛伐他汀治療肺動(dòng)脈高壓已初步證實(shí)其有益作用，故可能在特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的治療中有較好

16、的應(yīng)用前景。,www.themegallery.com,Company Logo,,,他汀類(lèi)藥物在心力衰竭中的應(yīng)用 充血性心力衰竭 ( CHF)治療的基石是阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào) ，而他汀類(lèi)藥物通過(guò)抗炎、改善內(nèi)皮功能、減輕氧化應(yīng)激與調(diào)節(jié)神經(jīng)體液因素等對(duì)心力衰竭產(chǎn)生作用 。一系列的研究發(fā)現(xiàn)，他汀類(lèi)藥物能夠降低 CHF的死亡風(fēng)險(xiǎn) ， 增加生存率。 Va l-HeFT研究的 5010例心力衰竭病人中，1 6 0 2例使用他汀類(lèi)藥物

17、 ，其中18為非缺血性心力衰竭。隨訪第2年時(shí)，與未使用者相比，他汀類(lèi)藥物明顯降低了病人的死亡率 (17.9% VS 20 .3%，P=0.029) 。 PRAISE研究的回顧性分析顯示，1153例重度缺血性和非缺血性心力衰竭[左心室射血分?jǐn)?shù)( LVEF)<30%] 病人中有134例服用他汀類(lèi)藥物，經(jīng)過(guò)平均 15個(gè)月隨訪，他汀類(lèi)藥物組病人死亡危險(xiǎn)降低42% 。校正年齡、性別、糖尿病 、吸煙、 心力衰竭病因、 射血分?jǐn)?shù)及心功能

18、分級(jí)等因素后，他汀類(lèi)藥物治療仍可使病人死亡風(fēng)險(xiǎn)降低62%。 隨著基礎(chǔ)和臨床研究的不斷深入，相信他汀類(lèi)藥物會(huì)在CHF的治療 中起到越來(lái)越重要的作用。,www.themegallery.com,Company Logo,,,他汀類(lèi)藥物在抗心律失常中的應(yīng)用 Mitchell等評(píng)價(jià)了他汀類(lèi)藥物在預(yù)防冠心病病人室速/室顫(VT/VF)復(fù)發(fā)方面的作用，所有病人隨機(jī)接受抗心律失常治療和植入自動(dòng)復(fù)律除顫器(ICD)治療，在此基礎(chǔ)上未

19、服用降脂藥物與持續(xù)服用他汀類(lèi)降脂藥進(jìn)行比較，研究結(jié)果顯示，與未服用降脂藥組比較，ICD組聯(lián)合應(yīng)用他汀類(lèi)降脂藥后VT/VF復(fù)發(fā)減少了40%，全因死亡(all-cause mor-tality)下降36%，心臟死亡減少39%，說(shuō)明他汀類(lèi)藥物具有抗室性心律失常用。 Ozaydin等將48名房顫持續(xù)48h，擬行電復(fù)律的病人隨機(jī)分為治療組(阿托伐他汀10 mg/d)及對(duì)照組，治療3個(gè)月后停用抗心律失常藥物，比較阿托伐他汀治療與對(duì)照組治療對(duì)減少電

20、復(fù)律后房顫復(fù)發(fā)的影響。結(jié)果表明，治療組有3人 (12.5%)復(fù)發(fā)顫，而對(duì)照組為11人( 45.8%)，說(shuō)明阿托伐他汀能夠減少電復(fù)律后房顫的復(fù)發(fā)。 關(guān)于他汀類(lèi)藥物的抗心律失常作用的機(jī)制尚不清楚，目前考慮可能與他汀類(lèi)藥物改善心肌缺血，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，抗炎抗栓，改善心肌細(xì)胞膜功能，改善跨膜離子通道的性質(zhì)有關(guān)。,www.themegallery.com,Company Logo,,,他汀類(lèi)藥物有益于腎功能改善 近

21、年來(lái)研究顯示，他汀類(lèi)藥物能降低尿蛋白，延緩腎動(dòng)脈硬化的進(jìn)展， 對(duì) 腎臟有保護(hù)作用。這一作用除了通過(guò)降低血脂帶來(lái)的間接益處外，還與抑制系膜細(xì)胞增殖，抑制炎癥因子表達(dá)及減少細(xì)胞外基質(zhì)沉積有關(guān)。另外，幾項(xiàng)大型的藥物臨床研究也表明，他汀類(lèi)藥物有助于改善動(dòng)脈粥樣硬化病人的腎臟功能。 希臘阿托伐他汀與冠心病評(píng)估研究(GREACEStudy)發(fā)現(xiàn)，在1600名希臘冠心病病人中，平均每日服用24mg的阿托伐他汀能夠降低冠心病的總死亡率和冠心病事件。該

22、研究的顯示，長(zhǎng)期積極的他汀類(lèi)藥物治療能夠明顯地改善腎臟功能。在704名未接受他汀類(lèi)藥物治療的病人中， “常規(guī)”治療組中肌酐清除率增加4.9%，而在使用阿托伐他汀強(qiáng)化治療組中肌酐清除率則上升了12%。 在心臟保護(hù)研 究 (HP S) 中，在隨訪 4.6年后所有病人的腎功能都減退了，但辛伐他汀顯著減緩了這一趨勢(shì) 。,www.themegallery.com,Company Logo,,,他汀類(lèi)藥物在骨質(zhì)疏松方面的作用 Scranton

23、等對(duì)91052例患者進(jìn)行研究，其中28063例采用了他汀類(lèi)藥物治療， 2195例使用非他汀類(lèi)藥物降脂治療的，其余沒(méi)有進(jìn)行降脂治療，最終結(jié)果表明他汀類(lèi)藥物治療組較未接受降脂治療組骨折風(fēng)險(xiǎn)下降了36％，較非他汀類(lèi)藥物降脂組下降 32% 。Rejnmark等在病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，他汀類(lèi)藥物可以減少各種骨折的發(fā)生，尤其是髖骨骨折，隨他汀類(lèi)藥物使用劑量的增加而降低。 Ghosh-Choudhury等發(fā)現(xiàn)洛伐他汀可以通過(guò)增加骨形成蛋白-2的表達(dá)促

24、進(jìn)成骨細(xì)胞的分化。 Soloon等的研究同樣支持使用他汀類(lèi)藥物與較高的骨密度相關(guān) 。 盡管動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人的觀察性研究都肯定了他汀類(lèi)藥物在降低髖骨和非脊柱骨折風(fēng)險(xiǎn)方面的有益作 用，但針對(duì)人群的前瞻性研究表明他汀類(lèi)藥物的這項(xiàng)益處沒(méi)有想象的那么明顯。所以今后還需要前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)該問(wèn)題。,www.themegallery.com,Company Logo,,,他汀類(lèi)藥物在腫瘤防治中的作用 一項(xiàng)對(duì)483733

25、例退伍軍人的回顧性病例對(duì)照研究表明，采用他汀類(lèi)藥物不僅可以使腎細(xì)胞癌的發(fā)生率明顯下降48%，而且患有腎細(xì)胞癌的患者可有效減緩疾病的展 。 研究表明，辛伐他汀和氟伐他汀均可明顯抑制MCF-7(人乳腺癌細(xì)胞系)細(xì)胞增殖，而對(duì)MCF -10 (正常乳腺細(xì)胞系)細(xì)胞無(wú)作用。乳腺癌患者病情得以控制后，開(kāi)始他汀類(lèi)藥物治療可以減少乳腺癌 的復(fù)發(fā)。 Pl a t z等的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，雖然使用他汀類(lèi)藥物不降低患前列腺癌總的風(fēng)險(xiǎn)， 但可以降低晚

26、期前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。但也有反面的觀點(diǎn)： Alsheikh-Ali 等認(rèn)為他汀類(lèi)藥物的降脂幅度越大，患腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)也越大。Boudreau等認(rèn)為他汀類(lèi)藥物的使用與乳腺癌和結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)間并無(wú)相關(guān)性。 Chan等也認(rèn)為，采用補(bǔ)鈣與他汀類(lèi)藥物治療的實(shí)驗(yàn)證據(jù)仍然不足，以致于目前尚不能承認(rèn)上述治療對(duì)直腸癌有預(yù)防作用 。,www.themegallery.com,Company Logo,,,他汀類(lèi)藥物在膿毒血癥防治中的作用 前瞻性研

27、究表明，入院早期即使用他汀類(lèi)藥物可以減少?lài)?yán)重膿毒血癥的發(fā)生率和ICU的住院率。他汀類(lèi)藥物在此方面的機(jī)制可能包括： 抑制白細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用，防止毒素所致的細(xì)胞損傷并改善內(nèi)皮功能。 Horn的研究表明辛伐他汀可以有效抑制金黃色葡萄球菌侵入宿主細(xì)胞，這種抑制作用可能是通過(guò)調(diào)節(jié)類(lèi)異戊二烯中間產(chǎn)物代謝實(shí)現(xiàn)的，而葡萄球菌是膿毒血癥中較為常見(jiàn)的病原菌 。 他汀類(lèi)藥物的使用可以減少慢性腎病透析患者住院期間發(fā)生膿毒血癥的風(fēng)險(xiǎn)但

28、Ch u a等認(rèn)為他汀類(lèi)藥物的使用和降低膿毒血癥發(fā)生率間的因果關(guān)系還不能建立 ， 目前還不能推薦他汀類(lèi)藥物 用于預(yù)防和治療膿毒血癥。,www.themegallery.com,Company Logo,,,他汀類(lèi)藥物在自身免疫性疾病中的作用 他汀類(lèi)藥物可能對(duì)自身免疫性疾病有益，如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、銀屑病、炎癥性腸病等。其主要機(jī)制可能與調(diào)節(jié)T細(xì)胞的增殖、分化和激活有關(guān)。 在關(guān)節(jié)炎大鼠模型中，辛伐他汀可抑制該病的進(jìn)展 ，

29、 他汀類(lèi)藥物可抑制滑膜增生和軟骨的破壞。 他汀類(lèi)藥物的免疫調(diào)節(jié)作用還可使接受器官移植的患者從中獲益。尤其是接受心臟移植的患者，他汀類(lèi)藥物可 以提高生存率并減輕排斥反應(yīng)。但是，他汀類(lèi)藥物在治療異體腎移植中的效果則存在爭(zhēng)議。 Lentine等分析了5個(gè)關(guān)于他汀類(lèi)藥物在異體腎移植隨機(jī)臨床試 驗(yàn)中的療效，其中2項(xiàng)小樣本研究表明他汀類(lèi)藥物可明顯減少急性腎移植的排斥反應(yīng)，而另3項(xiàng)則沒(méi)有發(fā)現(xiàn)此益處。,www.themegallery.com,Co

30、mpany Logo,,,他汀類(lèi)藥物在阿爾茨海默癥治療中的作用 法國(guó)里爾大學(xué)在一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)3年的研究中，使用最普通的他汀類(lèi)藥物制劑給與342名阿爾茨海默病患者服用，結(jié)果證實(shí)：絕大多數(shù)老年癡呆癥患者在堅(jiān)持服藥后智力有所恢復(fù)，一部分人甚至重新恢復(fù)了記憶力。 日本學(xué)者也研究發(fā)現(xiàn)，將他汀與魚(yú)油制劑配伍服用，則對(duì)老年癡呆癥的療效更好。,NEW,www.themegallery.com,Company Logo,,,安全性,他汀類(lèi)藥物的多效性使其逐

31、漸向各個(gè)治療領(lǐng)域滲透，但在學(xué)者嘗試將他汀運(yùn)用于各個(gè)領(lǐng)域的同時(shí)，則意味著將會(huì)出現(xiàn)更多的合并用藥，勢(shì)必會(huì)增加用藥風(fēng)險(xiǎn)，如何趨利避害，避免不可預(yù)料的風(fēng)險(xiǎn)，值得人們思考。,www.themegallery.com,Company Logo,,,,1997年，德國(guó)拜耳公司將獨(dú)立開(kāi)發(fā)的降血脂新藥Baycol（西立伐他汀，商品名：“拜斯亭”）推出美國(guó)市場(chǎng)，因其降脂效果很好，當(dāng)年，即開(kāi)出了200多萬(wàn)張?zhí)幏?。正?dāng)拜耳信心滿(mǎn)滿(mǎn)地準(zhǔn)備與美國(guó)制藥巨頭放手一搏之

32、時(shí)，意想不到的事發(fā)生了。在2001年，美國(guó)FDA藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心接到全美各地發(fā)來(lái)的有關(guān)Baycol存在嚴(yán)重不良副作用的多起事故報(bào)告，在美國(guó)服用這一降脂藥的病人中，共計(jì)發(fā)現(xiàn)有400多例橫紋肌溶解癥，其中31人不治身亡。之后，拜耳主動(dòng)將其撤出國(guó)際市場(chǎng)。 引起世界震驚的橫紋肌溶解事件并非因單純使用Baycol所引發(fā)，而是美國(guó)和歐洲一些醫(yī)生為了能以最快的速度將患者的血脂降下來(lái)，而將另一種降脂藥物吉非羅齊與Baycol合用，從而加

33、劇了后者的橫紋肌溶解副作用。,拜斯亭事件,www.themegallery.com,Company Logo,,,誘因：合并使用貝特類(lèi)降脂藥——吉非羅齊。死因：發(fā)生嚴(yán)重的橫紋肌溶解癥，當(dāng)肌溶解物質(zhì)堵塞腎小球或腎小管時(shí)，可引起急性腎功能衰竭。解密：西立伐他汀單一用藥時(shí)的致命性橫紋肌溶解癥死亡數(shù)仍為3.6/100萬(wàn)處方，比其他的他汀類(lèi)藥物高10～50倍，并且60%的死亡病人使用了西立代他汀的最大劑量(0.8mg/dl)。體內(nèi)藥物濃度越高

34、，發(fā)生橫紋肌溶解的幾率越高。事件的罪魁禍?zhǔn)?——相互作用： 代謝酶（CYP2C8）：吉非羅齊為CYP2C8抑制劑，而西立伐他汀主要由CYP2C8介導(dǎo)代謝，合并使用使西立伐他汀血藥濃度大幅度升高； 有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)肽（OATP2）：吉非貝齊抑制了有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OATP2介導(dǎo)的肝臟對(duì)西立伐他汀的攝取，減少首過(guò)效應(yīng)，使藥物濃度升高。,拜斯亭事件解讀,www.themegallery.com,Company Logo,,,雖然目前他汀

35、類(lèi)藥物造成肝臟和肌肉不良反應(yīng)的作用機(jī)制仍未闡明，但大量的分析表明，這類(lèi)藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率與其血藥濃度密切相關(guān)，他汀類(lèi)藥物單獨(dú)應(yīng)用時(shí)的耐受性良好，洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和阿托伐他汀，因橫紋肌溶解導(dǎo)致的死亡病例發(fā)生頻率分別為每百萬(wàn)處方量 0.19 、0.12 、0.04和0.04，氟伐他 汀尚未發(fā)現(xiàn)因橫紋肌溶解致死的病例報(bào)道，只有西立伐他汀的死亡率達(dá)3.16。 有報(bào)道指出在美國(guó)根據(jù)長(zhǎng)達(dá)12年時(shí)間的統(tǒng)計(jì)中，橫紋肌溶解事件

36、共計(jì)3339例，其中約58％的病例與其它藥物的聯(lián)合應(yīng)用相關(guān)。,事件引發(fā)的思考——藥物相互作用,www.themegallery.com,Company Logo,,,已報(bào)道的相互作用方式：蛋白結(jié)合率：他汀類(lèi)屬于高蛋白結(jié)合率藥物（只有普伐他汀較低43-55%），不宜與其他高蛋白結(jié)合率的藥物合用。P450酶系代謝：普伐他?。翰唤?jīng)P450酶系代謝；瑞舒伐他?。簝H10%由肝臟代謝，其余大部分原型排除；洛伐、辛伐和阿托伐他汀：主要由

37、CYP3A4介導(dǎo)代謝；氟伐他?。篊YP2C9,華法林、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、甲氨蝶呤和苯妥英等,抑制劑：胺碘酮、氟康唑、氟西汀、大扶康、甲氧芐啶、磺胺甲基異惡唑誘導(dǎo)劑：卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英、華法林,抑制劑：克拉霉素、地爾硫卓、紅霉素、葡萄柚汁、伊曲康唑、里素勞、泰利霉素、維拉帕米誘導(dǎo)劑：卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英、利福平,www.themegallery.com,Company Logo,,,有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)肽：他汀類(lèi)藥物的首

38、過(guò)代謝為40 -95％，假如首過(guò)代謝的10％～20％被抑制，其血清濃度即可增加2倍，OATP-2介導(dǎo)肝臟對(duì)他汀類(lèi)藥物的攝取，OATP-2被抑制肝攝取率減少，首過(guò)代謝降低。P-糖蛋白（p-gp）：p-gp分布在腸黏膜上皮細(xì)胞部位 ,功能是將底物分泌至腸腔中，其作用是限制藥物的吸收，P-gp的活性也是影響他汀類(lèi)藥物代謝和生物利用度的重要因素。目前已經(jīng)確證洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀均可與 P-糖蛋白結(jié)合。,利福平

39、、吉非羅齊、環(huán)孢素,奎尼丁、地高辛、環(huán)孢素、利托納韋,www.themegallery.com,Company Logo,,,在肝臟毒性方面，主要表現(xiàn)為用藥患者的ALT和AST升高。各類(lèi)臨床研究表明：雖然不同的他汀類(lèi)藥物的脂溶性和組織分配系數(shù)不同，但引起轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率卻基本不存在顯著差異。約有1％的患者轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)會(huì)超過(guò)正常上限(ULN)3倍，而瑞蘇伐他汀(10 和4 0 mg ) 同其它他汀類(lèi)藥物的對(duì)比研究中，其治療組轉(zhuǎn)氨酶異常(&

40、gt;ULN 3倍值) 的發(fā)生率僅為0.2％，而且未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重肝臟損傷的臨床癥狀報(bào)道。肝毒性多發(fā)于用藥最初的3個(gè)月內(nèi)，并且通常具有劑量依賴(lài)性，停藥后相關(guān)酶學(xué)指標(biāo)即可恢復(fù)正常。這種升高的普遍性提示，,他汀類(lèi)藥物的肝臟毒性——尚不可定論,www.themegallery.com,Company Logo,,,雖然美國(guó)食品藥品管理局(FDA)均建議在初始用藥或增加劑量之前，進(jìn)行肝功能檢查，并對(duì)轉(zhuǎn)氨酶水平進(jìn)行定期監(jiān)控，對(duì)轉(zhuǎn)氨酶水平持續(xù)高于ULN3

41、倍以上者，建議停藥，但是，一系列臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)研究表明：用藥過(guò)程中轉(zhuǎn)氨酶升高和急性肝損傷、黃疸、膽汁淤積、肝硬化等嚴(yán)重肝臟損傷事件之間，并不存在必然的因果關(guān)系。上述不良反應(yīng)可能是由于藥物引起的脂代謝變化而不是藥物本身所致。,他汀類(lèi)藥物的肝臟毒性——尚不可定論,www.themegallery.com,Company Logo,,,他汀類(lèi)藥物其它常見(jiàn)的不良反還包括胃腸道不適、腹 瀉、脹氣、頭 痛、皮疹、頭暈、視覺(jué)模糊和味覺(jué)障礙。由于這類(lèi)藥物對(duì)

42、膽固醇代謝有影響，因而存在理論上的視覺(jué)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒副作用。 不過(guò)，一系列嚴(yán)格的臨床研究表明，他汀類(lèi)藥物與白內(nèi)障形成、睡眠和認(rèn)知功能的損害等神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)無(wú)因果關(guān)系。另外，對(duì)于他汀類(lèi)藥物的致癌性，多中心對(duì)照研究表明長(zhǎng)時(shí)間服用他汀類(lèi)藥物，治療組和對(duì)照組的腫瘤發(fā)生率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。不過(guò)，由于大多數(shù)他汀類(lèi)藥物的臨床研究觀察期較短，缺乏5年甚至更長(zhǎng)時(shí)間的跟蹤調(diào)查，因此，對(duì)這類(lèi)藥物是否具有致癌性，還有待長(zhǎng)期的監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)