抗菌藥物的臨床治療新進展

1、抗菌藥物的臨床應用進展,張滬生,臨床常用抗生素的分類及其特點細菌耐藥問題幾種臨床常見耐藥細菌的治療抗真菌藥,主要內容,感染是臨床最常見的病癥，是老年患者的首要直接死因，合理應用抗生素是醫(yī)生不可缺少的重要本領之一。 近年來，由于新的抗菌藥物的不斷上市，致病原的種類分布及耐藥性有了很大的變化，同時由于免疫抑制劑、抗腫瘤藥物的大量應用以及機械通氣等有創(chuàng)技術的推廣。難治性、多重耐藥細菌所致的院內感染也有增多的趨勢，這就要求我們

2、不斷的學習、更新和補充必要的知識。,,抗生素的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展,,抗感染藥的幾個概念,抗生素:由微生物合成，微生物在生長過程中為生存競 爭的需要，產生抑制或殺滅其他微生物的化學物質。 青霉素G、紅霉素、慶大霉素半合成抗生素：由微生物合成的抗生素為基礎，對其 結構進行改造形成的新的化合物。 氨芐西啉、頭孢唑啉、丁胺卡那抗菌藥：人工化學合成的抗菌藥

3、 磺胺、喹諾酮類,抗生素的后效應 Post antibiotic effect （PAE） 細菌接觸抗生素后，去除抗生素細菌仍然受到抑制的現(xiàn)象,T＞MIC：血藥濃度超過MIC的維持時間T＞MIC%=,,給藥間隔,T＞MIC,>30～40%－起效> 40～50%—保證有效細菌清除,β－內酰胺類 占 50. 93％ （其中頭孢菌素占31.9％．青霉素占19.

4、 03%）喹諾酮類 占 19. 57％氨基糖甙類 占 8. 36％大環(huán)內脂類 占 3. 96％林可霉素和克林霉素類糖肽類四環(huán)素類磺胺類,目前在國內應用較多的幾類抗菌藥物,按化學結構分類,按殺菌活性分類,時間依賴型 ß-內酰胺類 大環(huán)內酯類 克林霉素濃度依賴型 喹諾酮類 氨基糖甙類,抗生素作用機制

5、,阻斷細胞壁合成: 青霉素 萬古霉素阻斷核糖體蛋白合成 : 氨基糖甙類 四 紅影響細胞膜通透性: 抗真菌藥影響葉酸代謝: 磺胺 異胭肼阻斷DNA RNA合成: 喹諾酮類 利福平,臨床抗微生物感染的原則,病人治療失敗的可能性增加12倍病人病情的延誤及并發(fā)癥帶來的精神和肉體的痛苦，以及經濟上的損失整體病房對于此耐藥株的抗生素敏感綠下降實施醫(yī)師法后，若不規(guī)范用藥所造成的醫(yī)療糾紛，醫(yī)

6、生必須負有法律責任,不規(guī)范給藥對于臨床醫(yī)生潛在的威脅,為了保護醫(yī)生的切身利益，病人利益，避免醫(yī)療糾分必須嚴格按照各產品說明書處方，并督促護士嚴格執(zhí)行,,,ß-內酰胺類,1.具有ß-內酰胺環(huán) 2.時間依賴型 3.G+有一定的PAE，G-無PAE 4.半衰期短，需多次給藥,特點：,給藥方法：,MIC,入小壺,100ml,500ml,1、分類

7、 天然青霉素（如青霉素G） 青霉素類 耐酶青霉素（如甲氧苯青霉素） 廣譜青霉素（如氯苯青霉素）,,第一代（如頭孢唑啉〈先鋒5 〉） 第二代（如頭孢呋新〈西力欣〉） 第三代（如頭跑哌酮〈先鋒必〉）

8、 第四代（如頭孢吡啰、頭孢吡肟）,,頭孢菌素類,β內酰胺酶抑制劑 （舒巴坦、他唑巴坦） 單環(huán)類 （如氨曲南） 碳青霉烯類 （如亞胺培南）

9、 頭孢烯類 （如氟氧頭孢）,,非典型 β內酰胺類,特點：一般血藥濃度較高，抗菌譜廣，殺菌力強，毒性較低注意：（1）耐藥菌株增多 （2）此類藥物在肺組織中的濃度往往只是血 濃 度的幾分之一，在避免毒性情況下， 需要 適當增大劑量。

10、 （3）對于院外感染的經驗治療多數(shù)對肺炎鏈 球菌作用不強，不應作為首選。,2. 已開始在臨床上應用的新藥 此類藥物的發(fā)展方向:提高β內酰胺酶的穩(wěn)定性,擴大抗菌譜,增強抗菌活性,改善藥代動力學,延長半衰期,提高口服藥物的生物利用度,增強進入組織和漿膜腔的能力等. (1)β-內酰胺酶的抑制劑 因細菌對此類抗生素最主要的耐藥機制是產生β-內酰胺酶將其水解,近年來,也開發(fā)了多種β

11、-內酰胺酶抑制劑的合劑.,β-內酰胺類與β-內酰胺酶抑制劑的復方制劑,,,,復方制劑 劑型 適應癥 用法及劑量,口服 靜滴,,,,阿莫西林-克拉維酸 流感桿菌、肺炎球菌、摩拉卡他及 口服1片，3-4次/d 阿莫西林 0.25,0.5 1.0

12、 其產酶株，產酶金葡菌，產酶腸桿 靜滴1.2g，3-4次/d 克拉維酸 菌科細菌及厭氧菌等感染 氨芐西林-舒巴坦(凱德林) 流感桿菌、肺炎球菌、摩拉卡他及 口服2片，2次/d 氨芐西林 0.22(雙脂) 0.5

13、 其產酶株，產酶金葡菌，產酶腸桿 靜滴1.5-3g/次， 舒巴坦 0.147 0.25 菌科細菌及厭氧菌等感染 2-3次/d替卡西林-克拉維酸(特美汀) 產酶腸桿菌科細菌、綠膿桿菌及厭 靜滴3.1g/次或 替卡西林

14、 3.0 氧菌感染 3.2g/次 克拉維酸 0.1,0.2 3-4次/天派拉西林-他唑巴坦

15、 產酶腸桿菌科細菌、綠膿桿菌及厭 靜滴4.5g，3-4次/d 派拉西林 4.0 氧菌感染 他唑巴坦 0.5頭孢哌酮-舒巴坦 產酶腸桿菌科細菌、綠膿桿菌及厭

16、 靜滴2g，2-3次/d 頭孢哌酮 1.0 氧菌感染 舒巴坦 1.0,,,表中哌拉西林－他唑巴坦,也稱他唑西林（Tazocillin）： 是他唑巴坦（Tazobactan）與哌拉西林的1:8合劑， 他唑巴坦的抑

17、酶廣度與強度要優(yōu)于舒巴坦與棒酸。 應當強調指出的是： 表中的藥物只是部分解決了β－內酰胺酶產生的 耐藥問題，因現(xiàn)有酶抑制劑雖對普通質粒介導 的β－內酰胺酶有效（包括超廣譜ESBL）而對 染色體介導及金屬β－內酰胺酶完全無效。,（2）碳青酶烯類與第四代頭孢菌素 ①亞按培南是我國臨床醫(yī)師熟知的碳青酶烯類藥物,他的優(yōu)點是對β－內酰胺酶十分穩(wěn)定,抗

18、菌譜廣,幾乎能覆蓋所有常見的需氧與厭氧致病菌,近年來,又開發(fā)出新的碳青酶烯類盤尼培南(Panipenem/betamipron)與美洛培南(Meropenem).,廣譜抗生素,對金屬酶產生菌以外的需氧和厭氧的革蘭氏陽性與陰性細菌引起的重癥感染,泰能：亞胺培南／西司他?。?:1）,不良反應為,胃腸道的反應：惡心、嘔吐與腹瀉 約有1％的皮疹反應 靜脈炎可占到1.7％ 另有0.3％年齡較大過去有驚厥史或有中樞神經系統(tǒng)疾病者用

19、藥后有發(fā)生驚厥的報道。,②第四代頭胞菌素是從第三代發(fā)展而來，已開始應用于臨床的有三種。,,,中文名 英文名 開發(fā)單位 上市國家 年份頭孢匹羅 Cefpirome Hoechst 瑞典 1992頭孢吡肟 Cefepime B.M.S 瑞典 1993頭孢唑蘭 Cefozoran 武田

20、 日本 1995,,一般來說,與碳青酶烯類相比,第四代頭孢同樣對革蘭氏陰性桿菌、 β-內酰胺酶穩(wěn)定但對ESBLs(超廣譜酶)的穩(wěn)定性則不如前者.與第三代頭孢相比抗菌譜擴大,特別是對G+球菌,血藥濃度增高,透過血腦屏障能力增加.目前臨床上推薦用于細菌性腦膜炎、醫(yī)院獲得性肺炎、機械通氣相關性肺炎、敗血癥、粒細胞減少并感染及嚴重社會獲得性肺炎。,細菌耐藥性,細菌的耐藥性,,,抗生素,,,,,,,,,,,敏感菌,

21、耐藥菌,耐藥菌,多重耐藥菌,Intrinsic resistance 固有耐藥 細菌染色體基因決定，代代相傳的天然耐藥性。 腸道陰溝桿菌---青霉素 綠膿桿菌---氨芐西啉 鏈球菌---慶大霉素Acquired resistance 獲得耐藥 細菌在接觸抗生素后，改變代謝途徑，使自身對抗生素具有不被殺滅的抵抗力,細菌耐藥的主要機制,滅活酶產生,抗生素靶位點改變

22、孔蛋白改變，細胞壁/膜 通透性改變,抗生素靶位點改變 孔蛋白改變 細胞壁/膜 通透性改變,1996年，WHO傳染病監(jiān)測控制處通過衛(wèi)生部在中國合作開展

23、的細菌耐藥性監(jiān)測工作。1998年，歐洲、澳大利亞、美國等25個國家在丹麥集會，專門討論對付細菌耐藥性的策略，并形成哥本哈根建議書。,1999年，美國十大政府機構共同擬定了一項控制細菌耐藥性的專題計劃，以對付日益嚴重的細菌耐藥性對人類健康造成的威脅。2000年11月，WHO提出了遏制細菌耐藥性蔓延的全球戰(zhàn)略。在防治細菌耐藥性及其傳播的綜合措施中，合理應用抗菌藥物和繼續(xù)尋找新的治療耐藥菌感染的有效藥物是擺在我們面前的重要任務。,

24、細菌耐藥--全球性難題,1920~1960 G+菌 葡萄球菌、鏈球菌1960~1970 G-菌 銅綠假單胞等70年代末~今 G+，G-菌MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌VRE 耐萬古霉素腸球菌 PRP 耐青霉素肺炎鏈球菌 ESBLs 超廣譜 B-內酰胺酶（G-） AmpC β-內酰胺酶（G-）,,?-內酰胺酶-最主要的滅

25、活酶,到目前已發(fā)現(xiàn)400多種新的種類不斷發(fā)現(xiàn)對?-內酰胺抗生素造成威脅,當前臨床關注的β-內酰胺酶,,細菌對ß-內酰胺類耐藥主要機制 ß-內酰胺酶：青霉素類、頭孢類一、二代產超廣譜酶（extended-spectrum β- Lactamases，ESBLs ）：頭孢三代染色體介導AmpC酶金屬酶：嗜麥芽黃桿菌（對泰能天然耐藥）,,ESBLs與AmpC酶的特點,ESB

26、Ls AmpC誘導產生 誘導產生質粒介導 染色體或質粒介導對三、四代頭孢 對三代頭孢耐藥 及單環(huán)類耐藥 對四代頭孢大部分敏感對酶抑制劑部分敏感 對酶抑制劑不敏感對頭霉菌素敏感 對頭霉菌素耐藥對碳青霉烯類敏感 對碳青霉烯類敏感,,,,,ESBLs的代表性菌株,大腸埃希菌肺炎克雷伯菌粘質沙雷菌弗勞地枸櫞酸菌陰溝

27、腸桿菌銅綠假單胞菌等,1994-2001間7879株革蘭陰性菌的總敏感率趨勢,%,年,,,喹諾酮類抗菌藥,近十年來發(fā)展十分迅速的一類抗菌藥物，猶如雨后春筍成為一個十分活躍的研究與應用領域，為臨床提供了具有廣闊前景的一系列新產品，不僅取代了其他合成抗菌藥原來的地位，并且以其獨特的作用機制廣譜強效抗菌作用，以及臨床藥理的特點，成為當前抗感染的重要藥物之一，但目前存在一定濫用的傾向，應加以注意。,1、喹諾酮類的特點,濃度依賴型全合成抗菌藥

28、抑制DNA回旋酶，阻斷DNA復制PAE長，＞2h半衰期長，血藥濃度高，組織分布廣,對軍團 菌等細胞內繁殖的病原體亦有良好作用用法：0.1(0.2)iv drop ＞40`,喹諾酮類抗菌藥的作用機制,,DNA,,2、值得注意的問題 ①此類藥物作用機制為抑制DNA螺旋酶，從而影響DNA的正常形態(tài)與功能，達到抗菌目的，也就是抑制核酸的代謝，發(fā)明之初曾被某些人認為不會產生耐藥性，但實際對某些細菌產生很快，以大腸桿

29、菌為例，耐環(huán)丙沙星者在某院1990年為3％， 1993年則達34％，近年某大醫(yī)院ICU報告甚至達70％以上，這一耐藥率遠遠高于其他國家，提示此類藥物在我國有濫用傾向，已經證實細菌在喹諾酮藥物間可產生交叉耐藥，此種狀況繼續(xù)下去，其后果十分嚴重。,動物實驗證明影響幼年動物骨骼發(fā)育，有潛在催崎作用。在臨床上神經系統(tǒng)不良反應比較多見，如頭痛、頭暈、睡眠障礙、情緒變化等，嚴重者可出現(xiàn)癲痛樣發(fā)作。,②該類藥物有較嚴重的不良反應,③目前在我國臨床應

30、用的此類藥物多數(shù)對G＋細菌、厭氧菌的作用軟弱，對G－細菌雖然MIC比較理想，但因血濃度較低，所以并不優(yōu)于β－內酰胺類藥物。,④一些品種存在著不良的藥物相互作用，如減低茶堿的清除率，使其血藥濃度升高，如依諾沙星可升高50－60％，環(huán)丙沙星則為30％左右，此類藥物多以原型從尿中排泄，其作用機制又影響核酸代謝，國外生態(tài)學家也擔心會對生態(tài)造成不良影響。,3. 新開發(fā)的藥物 為克服以上缺點，90年代以來開發(fā)了多種新藥，計有50余種，已在

31、國外應用，我國即將上市的有下表中諸種.,新喹諾酮類抗菌藥 中文名 英文名 開發(fā)單位 上市國家 年份 托氟沙星 Tosufloxacin 富山化學 日本 1990斯帕沙星 Sparfloxacin 大日本 日本 1993那氟沙星 Nadifloxacin 大 塚

32、 日本 1993蘆氟沙星 Rufloxacin Mdeioianum 意大利 1992曲氟沙星 Trovafloxacin Pfither 中國 1998,,,,新的品種主要是提高了對G+細菌及厭氧菌的抗菌活性，同時也 減少不良反應方面作出了努力。,第四代喹諾酮類抗菌藥-gemifroxacin（SB265805，LB20304

33、）口服320mg，半衰期長，抗菌譜廣，對G＋菌具有很強的殺菌活性，同時也保持了對G—菌的抗菌活性，而且對厭氧菌、支原體、衣原體也有一定的抗菌作用。作用機制：有效地抑制細菌DNA復制并發(fā)揮殺菌效能，對金葡、肺鏈有極強的活性，對流感嗜血桿菌、粘膜炎莫拉氏菌、軍團菌等也具有很強活性，不良反應輕，具有較好的臨床應用前景。,另外，近年來隨著我國水產養(yǎng)殖業(yè)的發(fā)展，每年有上百噸 的氟喹諾酮類抗生素，撒在魚塘內作為魚類生長和防治魚病的重要措施。這種食用

34、動物大量使用抗生素的現(xiàn)象已引起國內醫(yī)藥衛(wèi)生部門和農業(yè)部門的高度關注。據(jù)今年來國家細菌耐藥性監(jiān)測中心的報告，發(fā)現(xiàn)我國大腸埃希菌對氟喹諾酮類抗生素在50％－60％之間幾乎比歐美國家高十倍，而從國家醫(yī)用細菌保藏中心取出的從70年代和80年代收集到的大腸埃希菌對氟喹諾酮類抗生素都很敏感，這種現(xiàn)象是否與我國在使用動物中大量食用氟喹諾酮類抗生素類有關，尚需進一步作深入研究。,歐共體在1997年和1999年已分別取消了糖肽類抗生素的獸用和桿菌肽、螺旋

35、霉素、泰洛星……作為飼料添加劑。中國農業(yè)部于1997年9月公布實施了允許作為飼料添加劑的抗生素品種及使用規(guī)定，但實際上在我國每年大約有4000－5000頓通過發(fā)酵工藝生產的抗生素的菌絲體被用作食用動物的飼料，而在國外這些菌絲體必須被焚燒。,,,大環(huán)內酯類抗生素,1. 抗菌活性 目前應用的大環(huán)內酯類抗生素藥物，其抗菌活性范圍主要在于G+球菌、G—球菌、G+桿菌及支原體、衣原體、軍團菌等,除個別新的品種外，一般對G—桿菌無效。以紅霉

36、素為代表的傳統(tǒng)藥物，因其消化道副作用較大病人順應性差，臨床應用受到限制。但此類藥物組織穿透能力極強，組織中濃度往往是血中的數(shù)倍甚至十幾倍，彌補了血漿濃度不高的缺點；并且，細胞內濃度大于細胞外濃度，有利于殺滅在細胞內繁殖的病原體，如軍團菌等。,2、回顧與發(fā)展 大環(huán)內酯類抗生素是一類用于治療呼吸系統(tǒng)等感染安全、有效的抗菌劑。14元環(huán)大環(huán)內酯紅霉素（1）大環(huán)內酯類抗生素中口服應用最廣泛的品種之一，然而在胃酸的作用下紅霉

37、素迅速降解為無活性的產物，使其生物利用度降低。 （2）紅霉素的降解產物會增強刺激腸胃的蠕動導致胃腸不適。,在過去的20年中人們急切的研制開發(fā)增強對酸穩(wěn)定的大環(huán)內酯類藥物，到80年代初篩選到了第二代大環(huán)內酯類抗生素即半合成紅霉素衍生物，克服了對酸不穩(wěn)定的缺陷，且保持著良好的抗菌效果，在這些第二代大環(huán)內酯類抗生素中最為成功，具有代表性的是克拉霉素（clarthomycin）和阿奇霉素。阿奇霉素改善了對流感嗜血桿菌的活性，增強了對軍團菌、

38、衣原體和彎曲桿菌的活性，目前以上二藥作為治療呼吸道感染的一線藥物，正享有在商業(yè)上的成功。,耐藥問題： 隨著大環(huán)內酯類抗生素臨床應用的增多，細菌對其具有耐藥性也逐漸上升，在紅霉素應用數(shù)年后（1956年）即出現(xiàn)了耐藥的葡萄球菌，之后又出現(xiàn)了耐藥的鏈球菌，直至1990年耐藥率上升至29％。,細菌對大環(huán)內酯類抗生素的耐藥機制主要為靶位改變，另外某些細菌產生滅活酶破壞大環(huán)內酯類抗生素的結構，近年來的研究發(fā)現(xiàn)，主動

39、外排系統(tǒng)在細菌對大環(huán)內酯類抗生素耐藥機制中也起了重要的作用。由于細菌對大環(huán)內酯類、林可酰胺類和奎奴普丁（鏈陽霉素B）的誘導耐藥作用（iMLSB），或內在耐藥作用（cMLSB）正日益盛行，人們已努力投入以加緊開發(fā)第三代大環(huán)內酯類抗生素來對村這一問題，1998年第38屆ICAAC會議上，酮內脂類抗生素中開發(fā)成功的第一種藥物HMR3647受到與會者的一致贊揚，引起人們普遍的關注，并認為具有突破性意義，目前正進入第Ⅲ期臨床研究。,,,氨基糖甙類

40、,為廣譜抗生素，為臨床用來控制G-陰性桿菌，包括綠膿桿菌及對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌感染的常用抗生素類別之一，慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星為本類主要的常用品種，鏈霉素是最早上市的氨基糖甙類抗生素，因其對一般細菌抗菌作用不強，耳毒性均較慶大霉素為高。,該類抗生素抗菌譜較廣，在肺組織中濃度稍高于β－內酰胺類，但因其耳毒性、腎毒性使其應用受到很大限制。另外，單獨用此藥物，細菌可在短時間內產生耐藥，臨床上多聯(lián)合應用其他類抗生素治療

41、嚴重的感染，因其與β－內酰胺類聯(lián)合應用有“協(xié)同”作用，此兩類聯(lián)合比較常用，新的氨基糖甙類力求在減低毒性的同時，增強對銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌的抗菌活性，尚未在我國臨床應用的有羥丁胺卡胞那霉素（Habekacin）、異絲氨慶大霉素（Isepamicin）等。,,,幾種難治的耐藥菌,1、克雷伯桿菌 是臨床常見的病原體，近年來已成為醫(yī)院感染中僅次于大腸埃希菌的重要條件致病菌，尤其是隨β內酰胺類抗生素的廣泛應用，臨床上產超廣譜

42、β內酰胺酶（extended-spectrum β-lactameses,ESBLS)的克雷伯菌株日益增多，使醫(yī)院感染的治療面臨新的難題，它存在于人體的腸道、呼吸道、水與谷物等處，當機體抵抗力下降時即可引起感染，臨床上以呼吸道感染最為多見。產生ESBLS 的肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌等由于耐藥性質粒的橫向播散，按照NCCLS標準如確認了產ESBLS菌株，不管體外藥敏結果如何，對所有青霉素類、頭孢菌素類（第一－四代）和氨曲南均報告耐藥，目前

43、認為，碳青酶烯類（亞胺培南等）是治療產ESBLS 菌感染的首選藥物，復合制劑可根據(jù)實驗室藥敏情況使用，但必須適當加大劑量。革蘭陰性菌產ESBLS耐藥菌株常表現(xiàn)在多重耐藥性，不僅給臨床抗菌治療帶來極大困難，而且可造成嚴重的醫(yī)院感染和流行。,2、嗜麥芽窄食單胞菌一種條件致病菌，呼吸道感染發(fā)生率有上升趨勢，尤其在老年、慢性、危重、免疫力受損的病人以及院內的監(jiān)護病房中更為突出，已成為醫(yī)院感染的重要致病原之一，他是一種非發(fā)酵的Gr(-)的桿菌

44、。1960年命名為嗜麥芽假單胞菌，1995年更名為嗜麥芽窄食單胞菌，其外膜的低滲透性是造成多種抗菌藥物天然耐藥的原因之一。對多種β內酰胺類抗生素耐藥是由于此菌產生青霉素酶、頭孢菌素酶及含鋅離子的β內酰胺類酶所致，還可以水解超廣譜抗生素亞胺培南。隨著β內酰胺酶抗生素的廣泛應用，耐藥菌迅速蔓延。金屬β－內酰胺酶類型和數(shù)量不斷增多，嚴重影響了這一類優(yōu)異抗生素的療效。金屬型（B型） β－內酰胺酶由于其獨特的作用機制幾乎能水解現(xiàn)有的各類β－內

45、酰胺抗生素，沒有相應的抑制劑投入應用，對其進一步深入研究并開發(fā)出高效的金屬酶抑制劑是今后一個重要的方向。,金屬β－內酰胺酶的種類與特性,,3、銅綠假單胞菌 綠假單胞菌是一種臨床上最常見的引起嚴重院內獲得性感染條件致病菌。由銅綠假單胞菌引起的醫(yī)院內感染高達30％以上，而呼吸道感染率更高，居病原菌之首。隨著抗菌藥物的廣泛應用，細菌的耐藥性變得越來越嚴重，使得治療銅綠假單胞菌感染十分困難。由于銅綠假單胞具有比較特殊的細胞

46、壁和細胞膜結構，對許多β- 內酰胺類抗生素存在固有耐藥。耐藥機制：1、產生抗生素滅活酶或抗生素修飾酶，如產生β- 內酰胺酶、氨基糖苷鈍化酶等。2、改變抗菌藥物作用的靶位，從而逃避抗菌藥物的抗菌作用，如青霉素結合蛋白 （PBPs）和DNA促旋酶等結構發(fā)生改變。3、膜屏障與主動外排，限制藥物到達其作用靶位。4、形成生物膜（Biofilm），是細菌在生長過程中為了適應生存環(huán)境而形成的一種與游走細胞相對應的存在形式，具有較強的耐藥性和

47、抵御機體免疫系統(tǒng)的能力。銅綠假單胞菌可以產超廣譜β- 內酰胺酶，并都能表達由染色體介導的AmpC酶。,4、不動桿菌不動桿菌（Acinetobater spp）是院內感染的重要致病菌，屬機會致病菌。它廣泛分布在自然界、人體表面及體內，是唯一能在人類皮膚表面生存的革蘭氏陰性桿菌。不動桿菌在醫(yī)院環(huán)境中可長期存在，特別是機體抵抗力下降或免疫功能受損時，更易出現(xiàn)相關的院內感染。在某些地方不動桿菌的感染甚至已超過了銅綠假單胞菌。法國某醫(yī)院IC

48、U一年內分離出的1018株細菌中，不動桿菌占15.2％，銅綠假單胞菌占8.3％。臨床上多重耐藥不動桿菌感染死亡率高，治療棘手。不動桿菌無處不在，環(huán)境的污染在不動桿菌的爆發(fā)流行中有重要意義。 目前大多數(shù)不動桿菌具有多重耐藥性。1998年12月，全球首次報道多重耐藥的不動桿菌在英國伯明翰某醫(yī)院ICU病房第一次分離到。,耐藥機制主要包括質粒介導及染色體介導1） 滅活酶的產生2） 青霉素結合蛋白的改變3） 細胞膜通透性的

49、改變,,預防和治療1） 找出感染的源頭。2） 建立合理的抗生素使用策略，根據(jù)細菌耐藥性的變遷，有計劃的將抗菌藥物 分期分批交替使用。3） 合理使用碳青霉烯類抗生素，避免藥物的過度使用。4）使用酶抑制劑，臨床上常用的組合有舒巴坦/氨芐西林，舒巴坦/頭孢哌酮。5）非常規(guī)抗生素的使用，如：多粘菌素、西司他汀。,真菌感染,,近年來，深部真菌感染正越來越威脅到患者的健康。美國SCOPE研究計劃表明，美國醫(yī)院1995到1998

50、三年中，10617例次醫(yī)院感染菌血癥患者的血培養(yǎng)。革蘭陽性菌占64.4%，革蘭陰性菌占27%，真菌占8.4%，我國北京協(xié)和醫(yī)院1953到1993年間，3447例尸檢顯示近20年的深部真菌感染率是15.6%，較后二十年的1.5%有明顯上升。,分類,霉菌型：多細胞、霉菌酵母型：單細胞、孢子、酵母,淺表真菌?。呵址副砥ぁ⒚l(fā)和甲板深部真菌?。呵址刚嫫?、粘膜和臟器 在一定條件下可播散引起全身感染,部位,真性：球孢子、組織胞漿病，

51、 外源性感染，侵犯免疫力正常者條件性：念珠菌、曲霉菌、毛霉菌、隱球菌， 內源性感染，長期抗生素、 激素、免疫抑制劑 、化療、放療、ARDS,真菌,環(huán)境,基礎病,抗菌藥,侵襲性操作,妊娠,由于侵襲性真菌病大多發(fā)生在有嚴重基礎疾病的患者，預后嚴重，病死率高，例如念球菌病病死率可達40%，侵襲性曲霉病病死率可高達50%-100%。此外，近年臨床分離的念球菌屬中非白念球菌增多（如熱帶念球菌、光滑念球菌等），其耐藥

52、程度亦較高；一些少見的真菌感染亦有所增多，如足放線病菌屬、鐮刀菌屬等。,臨床表現(xiàn),深部真菌感染的診斷相當困難，醫(yī)生處理真菌疾病時應該明確是否有真菌感染，確定真菌感染始終是一個很棘手的問題。 有高危因素的患者應考率，可經驗性抗真菌治療,肺部真菌感染的治療原則的策略,預防治療，常用于高危但無明確證據(jù)的患者。當患者成為危險人群時，可能發(fā)展為長期重度的中性粒細胞減少。發(fā)展為侵襲性真菌感染的危險性很大。經驗性治療，常用于高危但沒有診