愛斯萬vs卡培他濱1分析

1、傳統(tǒng)5-FU的缺點(diǎn),傳統(tǒng)5-FU的缺點(diǎn)： 腫瘤選擇性低：GI、骨髓、皮膚等毒性 半衰期短（t1/2:8-12分鐘）需要持續(xù)靜脈輸注（LV5FU2）需要生化調(diào)節(jié)（左旋咪唑、醛氫葉酸） 不能口服給藥需要住院，難以開展基于家庭的治療費(fèi)用貴，患者不方便，生活質(zhì)量降低,5-FU的衍生物及其發(fā)展,多年來，圍繞如何提高5-FU的療效并降低毒性，其研發(fā)思路主要圍繞2條主線發(fā)展；不斷改善結(jié)構(gòu)以期待達(dá)到同樣的目的添加生物調(diào)節(jié)劑提高療效，降

2、低不良反應(yīng)為主；,5-FU,,,,,DIF類,非DIF類,,,2,UFT（優(yōu)福定）S-1（愛斯萬）,Tegafur（替加氟）氟鐵龍卡培他濱,DIF = 含DPD 酶抑制劑的口服氟尿嘧啶,,二氫嘧啶脫氫酶(Dihydropyrimidine Dehydrogenase, DPD),胸苷磷酸化酶(Thymidine phosphorylase)尿嘧啶核苷磷酸化酶(Uridine phosphorylase),半衰期非常短:

3、10-15 min,神經(jīng)毒性心臟毒性手足綜合征,骨髓抑制胃腸道毒性,80-90%無活性代謝物氟-β-丙氨酸(Fluoro- β –alanine),10%活性代謝物三磷酸氟尿啶（FUTP）單磷酸脫氧氟尿嘧啶（FdUMP）三磷酸脫氧氟尿啶(FdUTP),5-FU的作用機(jī)制,,卡培他濱作用機(jī)制：,,,,,,,,,,,,,,,,,,小腸,肝臟,卡培他濱,5’-DFCR,5’-DFUR,CyD,5’-DFCR,5’-DF

4、UR,5-FU,腫瘤,卡培他濱,CyD,5’-DFCR = 5’脫氧氟胞苷; 5’-DFUR = 5’脫氧氟脲苷;CyD =胞苷脫氨酶; CE = 羧酸酯酶,CE,（胸苷磷酸化酶)TP酶,5-FU比值,腫瘤灶:鄰近組織健康組織:血漿腫瘤灶:血漿,卡培他濱 5FU,各組織中平均5FU濃度比值－卡培他濱與靜脈注射5FU比較,222018161412108

5、6420,1Schüller J et al. Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:291–72Kovach JS, Beart RW Jr. Invest New Drugs 1989;7:13–25,84 位肺癌病人體內(nèi)正常細(xì)胞與肺癌細(xì)胞之TS and DPD 活性表達(dá),TS酶 活性,DPD酶 活性,在同一個(gè)體內(nèi)，TS酶和DPD酶在腫瘤組織中的表達(dá)均顯著高于在正常組織中的表達(dá) (

6、p<0.0001),Lung cancer (2005) 49; 47~54,胰腺癌病人組織 DPD 活性檢測,12 pancreatic cancer patientsPancreatic tumors and normal pancreatic tissues surrounding the tumors,Cancer Investigation 2000;18(6):516-20,卡培他濱未能解決5-FU代謝問題,,,,,

7、,,,,,,,,,,,,,小腸,肝臟,卡培他濱,5’-DFCR,5’-DFUR,CyD,5’-DFCR,5’-DFUR,5-FU,腫瘤,卡培他濱,CyD,5’-DFCR = 5’脫氧氟胞苷; 5’-DFUR = 5’脫氧氟脲苷;CyD =胞苷脫氨酶; CE = 羧酸酯酶,CE,（胸苷磷酸化酶)TP酶,,神經(jīng)毒性心臟毒性手足綜合征,80-90%無活性代謝物氟-β-丙氨酸,,（二氫嘧啶脫氫酶)DPD酶,卡培他濱不適合低TP

8、酶表達(dá)或是高DPD酶表達(dá)的患者,,肝臟細(xì)胞色素 P-450,腫瘤,肝臟 DPD,腸胃道,OPRT,骨髓,神經(jīng)毒性心臟毒性手足綜合癥,抗腫瘤效應(yīng),,,腸胃道毒性,,1,,,,2,,,骨髓抑制,3,,降解,磷酸化,TS–FdUMPF-RNA,FUMP,F-β-Ala,FUMP,5-FU,FUMP,Schoffski P. Anti-Cancer Drugs 2004; 15: 85-106.,愛斯萬,,吉美嘧啶Gimerac

9、il,奧替拉西鉀Oteracil,替加氟Tegafur,,,愛斯萬的作用機(jī)制:--提升療效、降低胃腸道毒性及手足綜合癥,,,,愛斯萬是模擬持續(xù)靜脈滴注5-FU最好的口服氟尿嘧啶類藥物,,進(jìn)展性胃癌的化學(xué)治療 中位生存期,XP（ML17032）,EOX (Real 2),14.4月,,13 月,10 月,11.2 月,S-1/CDDP(SC-101),13 月,愛斯萬VS卡培他濱--

10、晚期胃癌Ⅲ期研究生存交叉對比,ECX (Real 2),9.9 月,愛斯萬單藥和卡培他濱聯(lián)合方案生存相似！愛斯萬聯(lián)合方案全面超越卡培他濱聯(lián)合方案??！愛斯萬聯(lián)合方案生存全面突破1年?。?！,,,S-1 80 mg/m2DIF,Xeloda 2500 mg/m2Non-DIF,,,,進(jìn)入體內(nèi)的藥量多,進(jìn)入體內(nèi)的藥量少,,UFT 300 mg/m2DIF,,進(jìn)入體內(nèi)的藥量中,,尿嘧啶,,吉美嘧啶,DIF與Non-DIF藥物的對比--

11、手足綜合癥可能的發(fā)生機(jī)制,5-FU,5-FU,5-FU,FBAL,FBAL,FBAL,5-FU,5-FU,5-FU,手足綜合癥臨床分級,Sarah M Gressett,et al.J Oncol Pharm Practice 2006;12: 131-141.,卡培他濱發(fā)生手足綜合癥時(shí)的減量方案,Sarah M Gressett,et al.J Oncol Pharm Practice 2006;12: 131-141.,,由于從機(jī)制

12、考慮，發(fā)生手足綜合癥的患者其DPD酶的表達(dá)水平必定偏高，對這部分患者無論從療效還是副反應(yīng)的發(fā)生考慮都應(yīng)該首選DIF類藥物,僅有67％的劑量調(diào)整患者可恢復(fù)到0-1級手足綜合癥,Cassidy,et al.Ann Oncol.2002 ;13 :566-575.,需要卡培他濱調(diào)整劑量的2-3級的手足綜合癥患者,愛斯萬vs卡培他濱--老年晚期胃癌一線治療的Ⅱ期研究 ：,16,愛斯萬vs卡培他濱：療效持續(xù)時(shí)間對比,愛斯萬

13、比卡培他濱有更長的療效持續(xù)時(shí)間，愛斯萬的療效更好,17,愛斯萬vs卡培他濱：導(dǎo)致劑量降低和延遲給藥對比,愛斯萬vs卡培他濱：藥物劑量強(qiáng)度隨給藥周期對比,愛斯萬vs卡培他濱--老年晚期胃癌一線治療的Ⅱ期研究 ：,對比卡培他濱：愛斯萬的藥物劑量強(qiáng)度隨治療周期延長未見明顯改變愛斯萬引起的降低劑量和延遲給藥更少愛斯萬的安全性優(yōu)于卡培他濱,口服氟尿嘧啶類的發(fā)展,18,5-FU,1968,第一代,第二代,1973替加氟800-1200

14、mg/day,1987氟鐵龍800-1200 mg/day,1984優(yōu)福定 300-600 mg/day,,,,,,1999愛斯萬80-120 mg/day,1998卡培他濱1657 mg/m2/day,,,,OH,,CI,OH,,N,,,HN,,,,O,O,,,NH,N,,KO2C,DIF,氟尿嘧啶口服制劑的比較,Patrick Schoffskia. Anti-Cancer Drugs 2004, 15:85–10