造血調(diào)控相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子突變?cè)贑ML發(fā)病機(jī)制中作用.pdf

1、本文論述了造血調(diào)控相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子突變?cè)贑ML發(fā)病機(jī)制中作用。 慢性粒細(xì)胞性白血病（chronic myelogenous leukemia, CML）是一種源于原始造血干細(xì)胞的造血系統(tǒng)疾病。其最主要的分子遺傳學(xué)特征就是9號(hào)染色體和22號(hào)染色體發(fā)生交互易位t(9;22)(q34;q11)，生成所謂Ph染色體，從而編碼生成Bcr-Abl融合蛋白，通過對(duì)酪氨酸激酶的持續(xù)激活，使細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。CML患者在經(jīng)過時(shí)間不等的慢性期（chro

2、nic phase, CP）后，疾病進(jìn)展而發(fā)生轉(zhuǎn)變，進(jìn)入更具侵害性的階段，即加速期（accelerated phase, AP）和急變期（blast crisis, BC），臨床表現(xiàn)出造血組織中未分化的白血病原始細(xì)胞明顯增生的特點(diǎn)。然而，大量的研究顯示，Bcr-Abl融合蛋白僅賦予惡性細(xì)胞生存和/或生長優(yōu)勢，并不阻礙細(xì)胞的分化，因?yàn)樵诒姸嗟姆只乃柘导?xì)胞中都有Ph染色體的存在。有人提出，CML的轉(zhuǎn)化需要另外的遺傳學(xué)改變。因此，“二次打擊

3、”被認(rèn)為是CML發(fā)病過程中疾病轉(zhuǎn)化的一個(gè)關(guān)鍵事件，但是遺憾的是，至今很少找到直接的遺傳學(xué)證據(jù)。 在85例轉(zhuǎn)化的CML病例中，發(fā)現(xiàn)了9例（10.6％）GATA-2突變、11例（12.9％）AML-1突變和3例（3.53％）P53突變。這些突變均有可能與疾病的轉(zhuǎn)化有關(guān)，其中GATA-2為國際上首次發(fā)現(xiàn)，高頻率的AML-1突變亦為首次報(bào)道。 著重研究了GATA-2突變后的功能情況。GATA-2主要在造血細(xì)胞發(fā)育的早期階段發(fā)揮

4、作用。研究結(jié)果提示，所發(fā)現(xiàn)的突變的GATA-2，包括L359V點(diǎn)突變和?341-346缺失突變，在轉(zhuǎn)染的HL-60細(xì)胞中具有明顯的抑制分化的作用。除此之外，在體外實(shí)驗(yàn)中，還發(fā)現(xiàn)，與野生型的GATA-2相比，它們的轉(zhuǎn)錄激活作用和與DNA結(jié)合能力都有增強(qiáng)。臨床資料研究發(fā)現(xiàn)，GATA-2突變患者和AML-1突變患者的骨髓細(xì)胞情況以及二者的生存期都有顯著的差異，提示它們二者在CML疾病發(fā)展過程中發(fā)揮著不同的作用。 研究首次證實(shí)了CML的

5、疾病發(fā)展過程中GATA-2的異常影響了該疾病的進(jìn)展，同時(shí)也提出所發(fā)現(xiàn)的關(guān)于GATA-2的突變很有可能是導(dǎo)致那些CML患者疾病發(fā)生轉(zhuǎn)化的一個(gè)關(guān)鍵因素。今后，亟需建立相關(guān)的動(dòng)物模型以進(jìn)一步證實(shí)上述的研究結(jié)果。 針對(duì)以急性淋巴細(xì)胞白血病為主的白血病患者，通過直接測序的方法，篩查了部分相關(guān)的造血調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子以及其他一些基因的單核苷酸多態(tài)（single nucleotide polymorphism, SNP），主要包括SCL、GATA3