伴精神智能發(fā)育遲滯癲癇患者SCN3A基因突變篩查及SCN3A與SCN1A相關(guān)性分析.pdf

1、【目的】電壓依賴性鈉離子通道是神經(jīng)電活動的基礎(chǔ)，與癲癇的關(guān)系最為密切。其中Ⅰ型鈉離子通道是目前研究的熱點，其編碼基因SCN1A突變所致的癲癇病例已多達700余例，而關(guān)于Ⅲ型鈉離子通道在癲癇中的研究則鮮有報道。有研究在1例精神發(fā)育遲滯的患者中發(fā)現(xiàn)涵蓋SCN3A基因的大片段缺失，提示SCN3A基因可能與精神智能發(fā)育有關(guān)。故本研究擬在癲癇伴精神智能發(fā)育遲滯的患者中篩查SCN3A基因，尋找基因突變并分析其突變特點，探討SCN3A基因與精神智能發(fā)

2、育及癲癇的關(guān)系。另一方面本研究在具有SCN1A基因突變的癲癇患者中檢測SCN3A基因突變，以探討SCN3A與SCN1A基因的關(guān)系，為后續(xù)的功能學(xué)研究提供理論基礎(chǔ)，對指導(dǎo)臨床工作及擬定基因特異的個體化治療具有重要的意義。
　　【方法】從2004-2011年間于我院癲癇中心長期隨訪的癲癇患者中，根據(jù)國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）分類標(biāo)準(zhǔn)收集特發(fā)性癲癇患者，并根據(jù)韋氏智力測驗量表（WAIS）、Gesell發(fā)育量表等篩選其中精神智能發(fā)育遲滯者

3、，詳細(xì)收集其臨床表現(xiàn)、發(fā)病規(guī)律、腦電圖、影像學(xué)、精神智能發(fā)育及治療轉(zhuǎn)歸等情況，必要時繪制家系圖。收集患者及其家族成員的血樣并提取 DNA，應(yīng)用直接測序的方法篩查SCN3A基因所有外顯子及外顯子-內(nèi)含子交接區(qū)的突變。對新發(fā)現(xiàn)的變異，對其父母DNA進行相應(yīng)變異片段基因序列的篩查，從而明確變異起源，同時設(shè)立100例正常對照組加以驗證。為明確SCN3A基因與SCN1A基因的關(guān)系，采用直接測序的方法對本研究組既往已發(fā)現(xiàn)的27例具有SCN1A突變的

4、癲癇患者行SCN3A基因突變的篩查。
　　【結(jié)果】共收集58例特發(fā)性癲癇患者，這些患者均有不同程度的精神智能發(fā)育遲滯，26例患者存在影像學(xué)異常。這58例患者中Lennox-Gastaut綜合征占10例、部分性癲癇伴熱性驚厥附加征（partial epilepsy with febrile seizure plus，PEFS+）6例、全面性癲癇伴熱性驚厥附加征（generalized epilepsy with febrile se

5、izure plus，GEFS+）6例、熱性驚厥（febrile seizure，F(xiàn)S）2例、熱性驚厥附加征（febrile seizure plus，F(xiàn)S+）2例、重癥嬰兒肌陣攣癲癇（severe myoclonic epilepsy in infant，SMEI）3例、失神發(fā)作1例、獲得性癲癇性失語（Landau-Kleffner syndrome，LKS）1例，分類不明的特發(fā)性癲癇27例。
　　在這58例患者中，我們發(fā)現(xiàn)了3

6、例 SCN3A基因編碼區(qū)的錯義突變：c.602C>T/p.A201V、c.905A>G/p.N302S及c.1559G>C/p.R520T。其中1例診斷為FS的患者存在c.602C>T/p.A201V的純合突變，其中一條突變鏈來自無癥狀的母親（其母為c.602C>C/T雜合突變），另一條為新生突變；1例診斷為GEFS+的患者在其第6號外顯子發(fā)現(xiàn)雜合錯義突變c.905A>G/p.N302S，在其母親身上發(fā)現(xiàn)同樣位點的突變，其父未發(fā)現(xiàn)有該突

7、變；1例診斷為LGS的患者在其第10號外顯子發(fā)現(xiàn)雜合錯義突變 c.1559G>C/p.R520T，在其父親身上發(fā)現(xiàn)同樣位點的突變，其母未發(fā)現(xiàn)有該位點的突變。
　　除此之外，我們亦對27例有SCN1A基因突變的患者進行SCN3A基因突變的篩查，此27例患者中SME13例、PEFS+10例、GEFS+1例、FS1例、分類不明的特發(fā)性癲癇2例。其中21例患者有不同程度的精神智能發(fā)育遲滯，6例患者精神智能發(fā)育正常。通過直接測序，我們發(fā)現(xiàn)了

8、SCN3A基因編碼區(qū)的1例錯義突變。1例診斷為FS的患者在第10號外顯子存在錯義突變c.1589A>G/p.D530G。以上所有變異在100例正常對照組中均未有發(fā)現(xiàn)。
　　【結(jié)論】SCN3A突變發(fā)生率低，基因突變臨床表型多樣，所涉及的疾病譜從自限性的FS到重癥的LGS、SME，且絕大多數(shù)伴有智能發(fā)育障礙，提示在癲癇伴智能發(fā)育遲滯的患者中可行SCN3A基因突變篩查。此外，在1例輕型FS患者中同時篩查到SCN1A和SCN3A基因突變，