基于VKORC1、CYP2C9基因多態(tài)性的華法林個(gè)體化治療的藥學(xué)綜合干預(yù)研究.pdf

1、目的:
　　1.通過前瞻性研究，分析患者華法林目標(biāo)穩(wěn)定劑量與VKORC1、CYP2C9等遺傳因素的以及年齡、性別、身高、體重、體表面積、吸煙、飲酒、飲食、聯(lián)合用藥等非遺傳因素之間的相關(guān)性，構(gòu)建心臟瓣膜置換術(shù)后患者華法林目標(biāo)穩(wěn)定劑量預(yù)測模型。
　　2.研究華法林抗凝治療中，患者依從性與認(rèn)知度、滿意度及其他因素之間的關(guān)聯(lián)性，通過多次患者藥學(xué)干預(yù)，評估患者依從性、認(rèn)知度、滿意度的動(dòng)態(tài)變化。研究患者抗凝治療依從性與凝血功能達(dá)標(biāo)率、不

2、良反應(yīng)發(fā)生率之間的相關(guān)性。
　　方法:
　　1.選取心臟瓣膜置換術(shù)后首次服用華法林的患者，利用相對定量RT-PCR法檢測患者VKORC1-1639、CYP2C9基因多態(tài)性，測定患者抗凝期間多次INR值，設(shè)計(jì)華法林抗凝治療的目標(biāo)穩(wěn)定劑量。評估患者目標(biāo)穩(wěn)定劑量與遺傳、非遺傳因素之間的相關(guān)性，使用多元回歸分析構(gòu)建心臟瓣膜置換術(shù)后患者華法林目標(biāo)穩(wěn)定劑量預(yù)測模型。
　　2.對進(jìn)行華法林基因檢測并納入目標(biāo)穩(wěn)定劑量預(yù)測模型的心臟瓣膜

3、置換術(shù)后患者進(jìn)行基線調(diào)研，依從性評估采用MMAS-8量表，滿意度評估采用TSQM-9評分量表，根據(jù)說明書及相關(guān)指南設(shè)計(jì)認(rèn)知度評分表?；€調(diào)研后對患者進(jìn)行抗凝治療的安全性、合理性藥學(xué)干預(yù)，在基線后的第一個(gè)月、第三個(gè)月、第六個(gè)月再次對患者進(jìn)行調(diào)研及抗凝治療的安全性、合理性藥學(xué)干預(yù)。檢測患者在基線及之后的第一個(gè)月、第三個(gè)月、第六個(gè)月四個(gè)時(shí)間點(diǎn)的INR值，使用治療窗內(nèi)INR值的百分比判斷患者抗凝控制情況，記錄患者在這六個(gè)月中的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

4、
　　結(jié)果:
　　1.150例心臟瓣膜置換術(shù)后的漢族患者中，VKORC1-1639AA野生型120例(80.00％)、VKORC1-1639AG突變型29例(19.33％)、VKORC1-1639GG突變型1例(0.67％); CYP2C9*2突變較罕見，本研究中僅CYP2C9*1/*2突變型患者1例(0.67％); CYP2C9*3位點(diǎn)CYP2C9*1/*1野生型140例(93.33％)、CYP2C9*1/*3突變型9例(

5、6.00％)、CYP2C9*3/*3突變型1例(0.67％)。攜帶VKORC1-1639G突變基因的患者，目標(biāo)穩(wěn)定劑量是VKORC1-1639AA型患者的1.64倍(P＜0.001);攜帶CYP2C9*3突變基因的患者目標(biāo)穩(wěn)定劑量較小，CYP2C9*1/*1野生型患者的目標(biāo)穩(wěn)定劑量是攜帶CYP2C9*3突變基因的患者的2.05倍(P＜0.001)。非遺傳因素中，年齡、體表面積與患者華法林目標(biāo)穩(wěn)定劑量之間存在相關(guān)性(P＜0.05)，性別、

6、身高、體重、BMI指數(shù)、吸煙、飲酒、飲食等與華法林目標(biāo)穩(wěn)定劑量無關(guān)。
　　多元回歸分析得華法林目標(biāo)穩(wěn)定劑量預(yù)測模型:ln Dose(mg/d)=0.248-0.574×CYP2C9*1/*3或*3/*3+0.406×VKORC1-1639GA或GG+0.373×體表面積-0.004×年齡，校正R20.455，VKORC1-1639G＞A、CYP2C9*3基因多態(tài)性對華法林目標(biāo)穩(wěn)定劑量的影響較大，標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)分別為0.404、0.

7、488;而年齡和體表面積對華法林目標(biāo)穩(wěn)定劑量的影響較小，標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)分別為0.169、0.131。
　　2.共納入132例患者，基線依從性MMAS-8平均分為(4.87±1.27)分，滿意度TSQM-9平均分為(60.33±9.66)分，認(rèn)知度平均分為(4.38±2.48)分?；颊咭缽男缘梅峙c認(rèn)知度得分、滿意度得分均呈正相關(guān)（r分別為0.649和0.651，P＜0.01）;文化程度越高患者對抗凝治療的依從性越高(p＜0.05);

8、居住在城市的患者對抗凝治療的依從性更高(P＜0.01)。認(rèn)知度、滿意度、依從性的均值在每次回訪時(shí)均呈升高的趨勢，六個(gè)月后依從性MMAS-8平均分為(7.06±1.29)分，滿意度TSQM-9平均分為(84.32±8.99)分，認(rèn)知度平均分為(11.06±2.08)分，基線與第一個(gè)月之間上升的幅度最大，往后上升逐漸減緩?？鼓竽δ苓_(dá)標(biāo)率、不良反應(yīng)發(fā)生率與依從性密切相關(guān)(P＜0.001)。
　　結(jié)論:
　　1.VKORC1與

9、CYP2C9是預(yù)測華法林目標(biāo)穩(wěn)定劑量的重要因素，影響大于年齡、體表面積等非遺傳因素，構(gòu)建的華法林目標(biāo)穩(wěn)定劑量預(yù)測模型可以解釋45.5％患者間劑量個(gè)體差異，對臨床上實(shí)現(xiàn)華法林個(gè)體化給藥有一定的指導(dǎo)意義。
　　2.患者出院后對抗凝治療的依從性仍較低。患者抗凝依從性與對抗凝治療的認(rèn)知度、滿意度密切相關(guān)，而抗凝依從性影響凝血功能達(dá)標(biāo)率、不良反應(yīng)發(fā)生率。經(jīng)過反復(fù)藥學(xué)干預(yù)，患者的對抗凝治療的認(rèn)知度、滿意度、依從性均不斷提高。其中，首次藥學(xué)干預(yù)