CYP2C9和VKORC1基因多態(tài)性與心臟瓣膜置換術(shù)后華法林穩(wěn)定劑量的相關(guān)性研究.pdf

1、研究目的：心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后需要終身抗凝治療，而華法林是用于心臟瓣膜置換術(shù)后的首選口服抗凝藥。華法林因其治療時(shí)間窗窄使得醫(yī)生在臨床用藥過(guò)程中需過(guò)度謹(jǐn)慎，以免發(fā)生出血等并發(fā)癥。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)CYP2C9和VKORC1基因變異是造成華法林個(gè)體差異的最主要的遺傳因素，本研究的目的主要是：1、了解CYP2C9*3（1075A>C）和VKORC1-1639G>A基因在中國(guó)漢族人群中的分布。2、探索中國(guó)漢族人群非遺傳因素（年齡、性別、體重指數(shù)）和

2、這兩種基因變異與華法林穩(wěn)定劑量的關(guān)系。3、探討非遺傳因素（年齡、性別、體重指數(shù)）和這兩種基因?qū)π呐K機(jī)械瓣膜置換術(shù)后患者華法林穩(wěn)定劑量個(gè)體差異的影響程度，為我國(guó)漢族人群心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后華法林的個(gè)體化給藥提供依據(jù)。
　　研究方法：收集179例山西地區(qū)漢族人群中口服華法林抗凝且已達(dá)穩(wěn)態(tài)（INR1.7-3.0）患者的全血和臨床基本資料，其中心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后患者145例（其中服用進(jìn)口華法林抗凝130例）。對(duì)照組為健康體檢者150人。

3、采用ARMS-PCR技術(shù)檢測(cè)CYP2C9*3（1075A>C）和VKORC1-1639G>A基因型，比較服用華法林抗凝患者和健康受試者之間基因頻率分布并觀察服用華法林患者年齡、性別、體重指數(shù)、CYP2C9*3（1075A>C）和VKORC1-1639G>A不同基因型與華法林穩(wěn)定劑量的關(guān)系。進(jìn)一步對(duì)130例心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后服用進(jìn)口華法林患者進(jìn)行多元線性回歸分析，建立心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后華法林穩(wěn)定劑量的預(yù)測(cè)模型。
　　研究結(jié)果：（

4、1）健康人群和服藥患者之間CYP2C9*3(1075A>C)和VKORC1-1639G>A基因的SNP分布無(wú)差異。在入選的329人中，CYP2C9*3(1075A>C)AA、AC、CC基因型頻率分別為89.1％、10.0%、0.9%，等位基因A和C的頻率分別為94.1%和5.9%。VKORC1-1639G>AGG、GA、AA基因型頻率分別為0、15.5％和84.5％，G和A等位基因頻率分別為7.7%和92.3%。
　?。?）在入選

5、的179例患者中CYP2C9*3(1075A>C)AC+CC型華法林穩(wěn)定劑量（2.35±1.13）mg/d較AA型（2.92±1.11）mg/d明顯減低（P=0.045<0.05)，VKORC1-1639G>AAA型華法林穩(wěn)定劑量（2.72±1.00）mg/d較GA型（3.84±1.46）mg/d明顯減低（P=0.001<0.05)，年齡與華法林穩(wěn)定劑量呈負(fù)相關(guān)（r=-0.186，P=0.013<0.05），性別和體重指數(shù)與華法林穩(wěn)定劑

6、量無(wú)明顯相關(guān)(P=0.087>0.05VSP=0.923>0.05)。
　?。?）根據(jù)多元線性回歸法建立的心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后華法林穩(wěn)定劑量回歸方程為：y=1.483－0.435×VKORC1－0.386×CYP2C9－0.127×性別（Y為平均劑量的對(duì)數(shù)）?；貧w結(jié)果顯示，年齡和體重指數(shù)與華法林穩(wěn)定劑量無(wú)明顯相關(guān)(P>0.05)，VKORC1-1639G>A、和CYP2C9*3(1075A>C)以及性別與華法林穩(wěn)定劑量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)

7、意義（P<0.05)，分別能夠解釋6％、6％、3％的華法林用藥個(gè)體差異，其標(biāo)化系數(shù)分別為-0.329、-0.329、-0.160，這三個(gè)因素聯(lián)合可解釋19.1%的華法林穩(wěn)定劑量的個(gè)體差異。
　　研究結(jié)論：（1）CYP2C9*3（1075A>C）和VKORC1-1639G>A基因多態(tài)性在中國(guó)漢族健康人群與服藥患者之間分布沒(méi)有差異，CYP2C9*3(1075A>C)基因型種族差異不明顯，VKORC1-1639G>A基因型分布存在種族差

8、異，中國(guó)漢族人群以突變AA型為主。（2）對(duì)于年齡和性別在不同入選人群中與華法林穩(wěn)定劑量相關(guān)性存在差異，考慮入選的179例患者中混雜因素較多，但樣本量未增加，而在入選患者中又以械瓣膜置換術(shù)后服用進(jìn)口華法林患者占多數(shù)，且樣本均一，所以以心臟機(jī)械瓣膜術(shù)后用進(jìn)口華法林為研究人群的結(jié)果更為可靠，可作為最終結(jié)果，即心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后女性患者華法林穩(wěn)定劑量低于男性，CYP2C9*3（1075A>C）AC、CC型華法林穩(wěn)定劑量低于AA型，VKORC1