CYP2C9基因多態(tài)性研究及與格列本脲代謝的關(guān)系.pdf

1、【目的】 研究健康正常人與糖尿病患者CYP2C9基因多態(tài)性情況；分析人體內(nèi)CYP2C9酶突變等位基因?qū)Ω窳斜倦逅幬锎x的影響。從個體遺傳學(xué)角度闡明臨床治療中藥物反應(yīng)的個體差異性問題，為指導(dǎo)格列本脲等糖尿病藥物的臨床合理應(yīng)用提供依據(jù)，實現(xiàn)糖尿病的個體化醫(yī)療，為藥物遺傳學(xué)研究打下基礎(chǔ)。 【方法】 采用聚合酶鏈式反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性（PCR-RFLP）及測序鑒定等方法，對150例健康正常人和100例Ⅱ型糖尿病

2、患者以及7例長期服用格列本脲治療的Ⅱ型糖尿病患者CYP2C9基因啟動子區(qū)、第2外顯子、第3外顯子、第4外顯子、第6外顯子及第7外顯子突變位點及突變頻率進行多態(tài)性研究；并采用HPLC等技術(shù)對7例長期服用格列本脲治療的Ⅱ型糖尿病患者進行服藥后1、2.5 、4 、8 h不同時間點藥物代謝水平研究，利用3P97藥動學(xué)程序計算藥動學(xué)參數(shù)并采用配對t檢驗進行比較。 【結(jié)果】 1. 檢測的150例健康正常人中，CYP2C9基因

3、啟動子區(qū)-1188C/T位點、第2外顯子269T>C位點、第3外顯子430C>T位點、第6外顯子895A>G位點及第7外顯子1075A>C位點分別有53.9％、1.3％、0％、2％、7％的雜合攜帶者；100例Ⅱ型糖尿病患者在這些位點分別有60.4％、0％、1％、1％、7％的雜合攜帶者。第4外顯子中未發(fā)現(xiàn)多態(tài)性位點。 2. 統(tǒng)計分析顯示健康正常人與糖尿病患者在CYP2C9基因啟動子區(qū)-1188C/T位點、第2外顯子269T>C位

4、點及第3外顯子430C>T位點差異較大，但無統(tǒng)計學(xué)意義。本課題研究結(jié)果與中國其他地區(qū)人群、亞洲地區(qū)日本韓國人群、歐美人群CYP2C9等位基因頻率比較結(jié)果發(fā)現(xiàn)：第3外顯子430位點與歐美人群存在顯著性差異（Χ2p=65.3154，P<0.05）；第7外顯子1075位點與亞洲地區(qū)日本韓國人群（Χ2p=5.6488，P<0.05）及歐美人群（Χ2p=11.6795，P<0.05）均存在顯著性差異，其他位點比較結(jié)果差異不顯著（P>0.05）。

5、 3. 在格列本脲的藥物代謝實驗中發(fā)現(xiàn)了一例弱代謝者（PM），基因測序表明，該受試PM的CYP2C9基因為第6外顯子895A>G位點為CYP2C9*1/*16基因型雜合子。該受試PM的格列本脲血漿半衰期為51.87h，而其他受試糖尿病個體(基因型CYP2C9*1/*1)平均半衰期為5.775h，是CYP2C9*1/*1基因型者的約9倍。 【結(jié)論】 1. 多態(tài)性研究表明，CYP2C9基因啟動子區(qū)-1188C

6、/T位點、第2外顯子269T>C位點、第3外顯子430C>T位點、第6外顯子895A>G位點及第7外顯子1075A>C位點均存在多態(tài)位點，150例健康正常人及100例Ⅱ型糖尿病患者共250例樣品中這些位點分別有56.5％、0.8％、0.4％、1.6％、7.0％的雜合攜帶者，第4外顯子中未發(fā)現(xiàn)多態(tài)位點。 2. 本課題研究結(jié)果與中國其他地區(qū)人群、亞洲地區(qū)日本韓國人群、歐美人群CYP2C9等位基因頻率比較結(jié)果發(fā)現(xiàn)：第3外顯子430位