蛇床子素對(duì)基因多態(tài)性的CYP2C9酶活性的作用及對(duì)吲哚美辛藥代動(dòng)力學(xué)的影響研究.pdf

1、蛇床子素是存在于多種中藥中的藥理活性成分，具有廣泛的藥理作用，在臨床應(yīng)用前景廣闊，是一個(gè)極具開(kāi)發(fā)利用價(jià)值的藥理活性成分。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)蛇床子素藥理藥效方面的研究較多，而關(guān)于蛇床子素藥物代謝動(dòng)力學(xué)相關(guān)研究較少，本文了針對(duì)蛇床子素代謝的過(guò)程，考察其對(duì)藥物代謝酶CYP2C9的作用，為蛇床子素的開(kāi)發(fā)應(yīng)用提供參考。
　　CYP2C9是在人群中存在基因多態(tài)性，常見(jiàn)基因型為CYP2C9*1、CYP2C9*2、CYP2C9*3。與CYP2C9*1

2、相比，突變型的CYP2C9*2、CYP2C9*3酶代謝能力降低，但對(duì)藥物的反應(yīng)靈敏性增加，更易受到藥物的誘導(dǎo)或抑制，進(jìn)一步使酶代謝藥物的能力降低，從而導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。因此，考察蛇床子素對(duì)不同基因型的CYP2C9酶的作用，對(duì)不同患者間的安全用藥具有重要意義。本文從體外初步評(píng)價(jià)了蛇床子素對(duì)CYP2C9*1、CYP2C9*2、CYP2C9*3酶的作用及作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)蛇床子素抑制CYP2C9*1、CYP2C9*2、CYP2C9*3酶活性

3、，且抑制作用表現(xiàn)為:CYP2C9*3＞CYP2C9*2＞CYP2C9*1，抑制參數(shù)分別為Ki=21.93μM(CYP2C9*1)、Ki=18.10μM(CYP2C9*2)、Ki=13.12μM(CYP2C9*3)。表明蛇床子素對(duì)CYP2C9酶的抑制作用存在個(gè)體差異。
　　CYP2C9在不同種屬間的表達(dá)或酶活性高低存在差異，為了明確蛇床子素在混合微粒體中對(duì)CYP2C9酶的作用，本文同時(shí)考察了蛇床子對(duì)大鼠和人的混合肝微粒體中CYP2C

4、9酶的作用。發(fā)現(xiàn)蛇床子素對(duì)兩者中CYP2C9酶均具有抑制作用，且種屬差異明顯:對(duì)大鼠肝中CYP2C9酶呈競(jìng)爭(zhēng)性抑制，而在人肝中呈非競(jìng)爭(zhēng)性抑制;且在大鼠肝體系中的抑制作用(Ki=8.187μM)顯著大于人肝體系中的抑制作用(Ki=49.81μM)。
　　藥物在體內(nèi)需經(jīng)復(fù)雜的轉(zhuǎn)化過(guò)程，因此，藥物對(duì)酶的作用不能簡(jiǎn)單地從體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果斷定，需進(jìn)一步進(jìn)行體內(nèi)驗(yàn)證。本文選用主要經(jīng)CYP2C9代謝的吲哚美辛，與蛇床子素聯(lián)合給藥于大鼠后，給藥組與對(duì)

5、照組藥動(dòng)學(xué)參數(shù)比較發(fā)現(xiàn):吲哚美辛的AUC、Cmax、 CL/F不變，Tmax、T1/2延長(zhǎng)，其表明蛇床子素對(duì)吲哚美辛的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)過(guò)程存在影響，但對(duì)CYP2C9介導(dǎo)的代謝過(guò)程無(wú)作用。由于體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的差異性，其蛇床子素對(duì)吲哚美辛體內(nèi)其他過(guò)程的作用需進(jìn)一步研究明確。
　　本文通過(guò)體外、體內(nèi)研究了蛇床子素對(duì)CYP2C9酶的抑制作用，并發(fā)現(xiàn)個(gè)體差異和種屬差異的影響。結(jié)果提示在蛇床子素實(shí)驗(yàn)研究和臨床使用中，需注意個(gè)體差異和種屬差異產(chǎn)生的影