CYP2C9基因多態(tài)性對雙氯芬酸代謝以及藥物抑制性相互作用的影響.pdf

1、細胞色素P4502C9(CYP2C9)是一種多態(tài)性酶，負責代謝許多臨床藥物，包括非甾體抗炎藥、抗抑郁藥、降糖藥、心血管藥物和口服抗凝劑。CYP2C9酶活性在不同人群中存在個體差異，主要是因為CYP2C9基因存在非同義單核苷酸多態(tài)性(SNPs)。CYP2C9*3和CYP2C9*13是存在于中國人群中最主要的兩個突變等位基因，其分布頻率分別為3.3％和1.02％。有文獻報道，CYP2C9*3突變造成雙氯芬酸代謝活性的降低，并且能夠改變雙氯芬

2、酸與其他藥物間發(fā)生藥物藥物相互作用(DDIs)的程度，從而引起帶有該突變等位基因的個體發(fā)生潛在的藥物不良反應(ADPs)。但是關于CYP2C9*13對雙氯芬酸代謝的影響還沒有很好的研究，并且對于該突變是否影響雙氯芬酸和其他臨床藥物的相互作用未見報道。與CYP2C9*3在體內的大量研究不同，由于CYP2C9*13分布頻率相對較低，攜帶有CYP2C9*13基因型的個體很難收集，這就使得對該突變的臨床研究很受限制，因此，通過體外代謝數據預測C

3、YP2C9*13引起的體內藥代動力學變化是一項非常重要的研究工作。根據文獻報道，關于CYP2C9基因多態(tài)性對各種藥物代謝動力學影響的預測方法已成功建立，但是關于CYP2C9*13對不同藥物的體外代謝數據報道較少，因此對于該突變的體內預測也未見報道。
　　 CYP2C9基因多態(tài)性能夠顯著影響CYP2C9介導的藥物相互作用的程度。體外研究表明，CYP2C9*3能夠改變許多臨床藥物對CYP2C9酶參與代謝其他藥物的抑制潛能。體內研究表

4、明，CYP2C9*3影響氟比洛芬和氟康唑的相互作用程度。到目前為止，關于CYP2C9*13對雙氯芬酸與其他藥物相互作用的影響未見報道。了解CYP2C9基因突變對藥物間相互作用的影響，能夠幫助攜帶有不同CYP2C9基因型的個體，在聯合使用雙氯芬酸和其他藥物時，避免ADRs的發(fā)生。
　　 本研究通過CYP2C9.1(野生型)、CYP2C9.3和CYP2C9.13在酵母細胞中的表達，確定了這三個重組酶代謝雙氯芬酸生成4'-羥基雙氯芬酸

5、的動力學參數。根據這些體外數據，我們預測了帶有CYP2C9*3或CYP2C9*13基因型的個體對雙氯芬酸口服清除率的比值(與野生型比值，CLoralR)。結果表明這些突變都不同程度地降低了雙氯芬酸口服清除率。此外，我們探索了CYP2C9*3和CYP2C9*13對雙氯芬酸與九種臨床藥物相互作用的影響，并將這些影響與野生型比較，結果表明，CYP2C9*3和CYP2C9*13能夠不同程度地改變大部分藥物(抑制劑)對CYP2C9酶代謝雙氯芬酸的

6、抑制程度，尤其是CYP2C9*13能夠明顯降低磺胺苯吡唑、氟伐他汀、氟伏沙明和反苯環(huán)丙胺的抑制能力。本研究結果為攜帶有CYP2C9*3和CYP2C9*13等位基因的個體在聯合服用雙氯芬酸與其他藥物時，提供了可靠的理論指導。在基因分型的研究中，我們考察了74名中國人CYP2C9*3等位基因分布情況。采用聚合酶鏈式反應(PCR)一限制性片段長度多態(tài)性(RFLP)分析法檢測74名中國人CYP2C9*3基因型，并且對PCR產物直接測序驗證酶切結