VKORC1與CYP2C9基因多態(tài)性對中國人口服華法林起始抗凝效果影響的研究.pdf

1、華法林是目前應(yīng)用最為廣泛的口服抗凝藥，同類疾病治療中尚無替代品種。華法林抗凝效果個體差異之大使其成為臨床安全有效應(yīng)用的挑戰(zhàn)問題。臨床醫(yī)生共識：低于臨床療效的劑量達不到有效抗凝強度，會致血栓形成；高于臨床療效的劑量則會引起出血。近年的研究發(fā)現(xiàn)，VKORC1與CYP2C9基因多態(tài)性與華法林維持劑量的個體差異相關(guān)。結(jié)合遺傳因素，臨床信息及人口學(xué)特征而建立的華法林維持劑量模型可以預(yù)測60％的華法林維持劑量。
　　 有關(guān)VKORC1與CY

2、P2C9基因多態(tài)性對華法林起始抗凝療效影響的研究少，且已有的研究結(jié)果不一致，國內(nèi)此方面的研究尚為空白。
　　 本研究中，我們進行了VKORC1與CYP2C9基因多態(tài)性對中國人口服華法林起始療效影響的研究，并且探索華法林起始抗凝劑量預(yù)測模型，以幫助醫(yī)生確定華法林臨床應(yīng)用起始劑量。
　　 研究內(nèi)容及結(jié)果:
　　 (一)在健康中國人中進行的研究
　　 研究目的:
　　 評價不同劑量組中VKORC1基因多

3、態(tài)性在起始抗凝階段對健康中國人INR值及華法林血藥濃度的影響
　　 研究方法:
　　 1.研究對象:選擇健康中國男性志愿者24人，均為CYP2C9*1/*1基因型。分為2個劑量組，每組12人，其中VKORC1 A/A單體型與A/Non-A單體型各半。
　　 2.給藥方法:兩組受試者分別每日口服華法林鈉3mg和6mg，連續(xù)服藥10天；或到INR>3.5中止試驗。
　　 3.觀察指標(biāo):每日藥前、末次藥后1、2

4、、3、5、7、11及18天測量INR值及華法林血藥濃度。
　　 研究結(jié)果:
　　 1.在兩劑量組中，從服藥第2天起，VKORC1 A/A單體型受試者INR值高于A/Non-A單體型受試者(p<0.05)。
　　 2.在同一劑量組中，不同VKORC1基因型受試者每日血漿游離華法林血藥濃度沒有差異(p>0.05)。
　　 (二)在機械瓣置換患者中進行的研究
　　 研究目的：
　　 評價VKOR

5、C1及CYP2C9基因多態(tài)性對中國機械瓣置換患者華法林初始抗凝效果的影響
　　 研究方法:
　　 1.研究對象:隨機選取254名在阜外醫(yī)院行機械瓣置換術(shù)的患者，于術(shù)后均需服用華法林
　　 2.試驗設(shè)計:進行VKORC1及CYP2C9基因多態(tài)性檢測，記錄患者術(shù)后每日INR值、華法林劑量、合并用藥及人口學(xué)特征等信息
　　 3.結(jié)合VKORC1及CYP2C9基因多態(tài)性，人口學(xué)特征，術(shù)后每日華法林用量及INR值，

6、合并用藥等臨床信息，進行統(tǒng)計分析
　　 研究結(jié)果:
　　 1.VKORC1基因多態(tài)性影響患者術(shù)后前5日內(nèi)華法林累積劑量
　　 2.VKORC1基因多態(tài)性影響患者術(shù)后第6日能否進入治療窗
　　 3.VKORC1基因多態(tài)性影響患者術(shù)后首次進入治療窗的時間
　　 4.CYP2C9基因多態(tài)性影響患者術(shù)后第6日能否進入治療窗
　　 5.CYP2C9基因多態(tài)性不影響患者術(shù)后首次進入治療窗的時間及前5日

7、華法林累積劑量
　　 (三)建立機械瓣置換患者術(shù)后口服華法林前5日累積劑量預(yù)測模型，并驗證
　　 研究目的:
　　 建立治療窗為INR1.8-2.6，中國機械瓣置換患者服藥前5日華法林累積劑量預(yù)測模型，并對預(yù)測準(zhǔn)確性進行驗證。
　　 研究方法:
　　 1.研究對象
　　 研究組:132名于術(shù)后第6天進入治療窗的機械瓣置換術(shù)患者驗證組:40名機械瓣置換術(shù)患者
　　 2.使用多元回歸方

8、法，建立治療窗為INrR1.8-2.6中國機械瓣置換患者，服藥前5日華法林累積劑量預(yù)測模型
　　 3.使用本研究建立的劑量預(yù)測模型對驗證組患者前5日華法林累積劑量進行預(yù)測
　　 4.使用配對t檢驗的方法進行預(yù)測劑量與華法林實際劑量比較，對上述模型準(zhǔn)確性進行驗證
　　 研究結(jié)果:
　　 1.建立“阜華模型(公式)”，預(yù)測治療窗為INR1.8-2.6瓣膜置換術(shù)患者服藥前5日華法林累積劑量。阜華模型(公式):華

9、法林劑量=1.837-2.268×VKORC1單體型＃-1.632×CYP2C9基因型＾-0.649×性別*-0.041×年齡(yr)+0.045×身高(cm)+0.147×體重(kg)-0.608×心功能NYHA分級+4.436×術(shù)前INR+0.008×術(shù)后Cr(μmol/L)-0.021×術(shù)后ALT(U/L)+0.205×術(shù)后TC(mmol/L)+2.231×術(shù)后TG(mmol/L)-1.865×使用胺碘酮▲-0.84×使用地高辛◆

10、
　　 2.驗證結(jié)果
　　 (1)本研究建立的劑量預(yù)測模型的預(yù)測準(zhǔn)確率為73.3％。
　　 (2)配對t檢驗顯示:進入治療窗的患者預(yù)測劑量與華法林實際劑量的差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(p=0.7)；未進入治療窗患者預(yù)測劑量與華法林實際劑量的差異顯著(p<0.05)。
　　 研究結(jié)論:
　　 1.VKORC1和CYP2C9基因多態(tài)性均影響中國人華法林初始抗凝效果，可以作為確定華法林初始抗凝劑量的生物標(biāo)記物

11、之一。
　　 2.VKORC1基因多態(tài)性對中國人華法林初始抗凝效果的影響大于CYP2C9基因多態(tài)性。
　　 3.“阜華模型(公式)”可以用于計算治療窗為INR1.8-2.6的中國瓣膜置換術(shù)患者服藥前5日華法林累積劑量。
　　 4.經(jīng)驗證，本研究建立的“阜華模型(公式)”基本可以正確預(yù)測治療窗為INR1.8-2.6機械瓣置換術(shù)患者服藥前5日內(nèi)華法林累積劑量。
　　 5.游離華法林血藥濃度不能作為指導(dǎo)華法林用