CYP2C9和VKORC1基因檢測(cè)指導(dǎo)急性肺血栓栓塞個(gè)體化抗凝治療的隨機(jī)對(duì)照研究.pdf

1、目的：觀察漢族急性肺血栓栓塞患者應(yīng)用 CYP2C9及 VKORC1基因型檢測(cè)指導(dǎo)的個(gè)體化華法林抗凝治療在 INR變化、華法林用量調(diào)節(jié)、不良事件發(fā)生率方面的規(guī)律，評(píng)估基因檢測(cè)指導(dǎo)的華法林個(gè)體化抗凝治療較傳統(tǒng)華法林抗凝治療在肺血栓栓塞患者中是否存在縮短華法林調(diào)整時(shí)間、減少不良事件發(fā)生率等優(yōu)勢(shì)，探討基因檢測(cè)指導(dǎo)的個(gè)體化華法林抗凝治療在漢族患者抗凝治療中的意義。
　　方法：（1）收集資料：選擇2014年7月至2015年6月天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)

2、院急診醫(yī)學(xué)科漢族急性肺血栓栓塞患者共98例為研究對(duì)象，其中男性51例，女性47例。采集患者性別、年齡、身高、體重、吸煙史等人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料，住院期間血常規(guī)、肝功能、血肌酐、凝血功能等實(shí)驗(yàn)室資料。抽取患者外周靜脈血血樣，用聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）及基因芯片技術(shù)檢測(cè)患者的CYP2C9和VKORC1基因型。本研究中檢測(cè)的 CYP2C9基因型分為*1/*1(*2CC/*3AA）型、*1/*3(*2CC/*3AC）型和*3/*3(*2CC/*3CC）

3、型，其中*1/*1(*2CC/*3AA）型為野生型，*1/*3(*2CC/*3AC）型和*3/*3(*2CC/*3CC）型為突變型；VKORC1（–1639 G>A）基因型分為AA型、GA型和GG型，攜帶1639 A等位基因的患者對(duì)華法林需求量較低。（2）研究方法：用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為華法林抗凝治療的基因指導(dǎo)組和常規(guī)對(duì)照組。基因指導(dǎo)組患者根據(jù)其 CYP2C9和 VKORCI基因型以及年齡、性別、種族、身高、體重、是否吸煙、有無特殊用

4、藥等資料通過以 IWPC及 Gage華法林用量預(yù)測(cè)計(jì)算模型為基礎(chǔ)制定的網(wǎng)站平臺(tái)（http://www.warfarindosing.org）計(jì)算出華法林預(yù)測(cè)劑量，于第1至3天以該劑量/天為初始劑量服用華法林，對(duì)照組第1至3天以3mg/天為初始劑量服用華法林，第4天開始兩組均根據(jù)患者 INR檢測(cè)結(jié)果及醫(yī)師臨床經(jīng)驗(yàn)調(diào)整華法林用藥劑量。急性肺血栓栓塞患者的抗凝治療INR目標(biāo)范圍為2≤INR≤3。所有入組患者自華法林治療開始觀察隨訪12周，在第

5、1，4，6，8，10，12，14，19，21，28、42、56和84天測(cè)患者INR，記錄隨訪期間患者每日服用華法林劑量，及發(fā)生不良反應(yīng)（INR>4及出現(xiàn)皮下出血、鼻出血、牙齦出血等出血事件）的人數(shù)。（3）統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用非參數(shù) K-S法對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性評(píng)價(jià)。以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（xs）表示符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，運(yùn)用兩獨(dú)立樣本 t檢驗(yàn)比較兩組的年齡、身高、體重、體表面積、達(dá)目標(biāo) INR時(shí)間及 INR值，基因指導(dǎo)組患者華法林預(yù)測(cè)劑量與穩(wěn)定劑

6、量間的比較運(yùn)用配對(duì)樣本的 t檢驗(yàn)，兩組間INR差異性的比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料運(yùn)用x2檢驗(yàn)比較兩組的性別、基因型分布及隨時(shí)間進(jìn)展達(dá)目標(biāo) INR人數(shù)；基因指導(dǎo)組和常規(guī)對(duì)照組華法林調(diào)節(jié)劑量的比較進(jìn)行秩和檢驗(yàn)。所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，當(dāng) P＜0.05時(shí)視為實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)果：兩組患者在性別、年齡、身高、體重、體表面積及 CYP2C9和 VKORC1基因型分布方面的數(shù)據(jù)無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?；蛑笇?dǎo)組患者

7、 INR首次達(dá)目標(biāo)范圍（2~3）時(shí)間比對(duì)照組短1.9天（天：8.8±3.6比10.7±2.9，P<0.05）；基因指導(dǎo)組患者達(dá)穩(wěn)定劑量時(shí)間比對(duì)照組短4.9天（天：14.3±6.1比19.2±6.5， P<0.05）；基因指導(dǎo)組患者2周內(nèi)達(dá)穩(wěn)定劑量比例比對(duì)照組高24.3％（n/％：19/55.9比12/31.6，P<0.05）；基因指導(dǎo)組患者與對(duì)照組3周內(nèi)達(dá)穩(wěn)定劑量比例無顯著差異(n/％：31/91.2比29/76.3，P>0.05）?；?/p>

8、因指導(dǎo)組與對(duì)照組發(fā)生INR>4及出血事件比例差異無顯著性(n/％：3/8.8比5/13.2，P>0.05）；兩組初始劑量與穩(wěn)定劑量間調(diào)節(jié)量差異無顯著性(mg：0.27±0.83比0.45±0.77，P>0.05)。基因指導(dǎo)組與對(duì)照組INR均值波動(dòng)差異在抗凝治療初期更顯著。
　　結(jié)論：CYP2C9和VKORC1基因檢測(cè)指導(dǎo)的個(gè)體化華法林抗凝治療較常規(guī)抗凝療法能更快達(dá) INR目標(biāo)范圍及華法林穩(wěn)定劑量，在抗凝治療早期更具指導(dǎo)作用，具有一