卷枝毛霉對C21和C19甾體及氮雜甾體類藥物中間體的生物轉化及相關化學合成研究.pdf

1、甾體化合物廣泛分布于自然界及生物體內,是一類重要的生物活性分子。本論文通過文獻檢索綜述了甾體藥物研究發(fā)展概況,氮雜甾體藥物的發(fā)展以及微生物轉化在甾體藥物開發(fā)中的應用。以C21、C19甾體為底物從若干土樣中篩選有轉化能力的菌種,較為系統(tǒng)地探討了卷枝毛霉Mucor circinelloides lusitanicus對具有4-烯-3-酮或5-烯-3-醇結構的C21、C19甾體的生物轉化規(guī)律,并初步優(yōu)化了培養(yǎng)基組成及轉化條件。利用化學方法對部

2、分轉化產(chǎn)物進行了衍生物的設計和合成。合成了一系列重要的氮雜甾體化合物,并研究了卷枝毛霉Mucor circinelloideslusitanicus對其進行生物轉化的規(guī)律,得到了系列新型氮雜甾體化合物,并對所合成的化合物進行了體外細胞毒活性評價。具體研究工作如下:
　　 一、從自然界采集的土樣中分離篩選出70余株對甾體底物有轉化能力的菌株,其中一株定向性好、轉化能力強,對多種甾體底物均有較強的轉化作用,經(jīng)16S DNA測序鑒定為

3、Mucor circinelloides lusitanicus。
　　 二、首次研究了Mucor circinelloides lusitanicus對多種C21、C19甾體底物的轉化能力,并對轉化規(guī)律進行了系統(tǒng)分析；首次經(jīng)單晶衍射證實了轉化產(chǎn)物19的絕對構型。
　　 三、以7α,11α-二羥基妊娠烯醇酮(19)為目標產(chǎn)物,考察了培養(yǎng)基的組成及轉化條件對轉化產(chǎn)率的影響,確定了最佳培養(yǎng)基組成及最佳轉化條件。
　　

4、 四、利用化學方法對部分轉化產(chǎn)物進行了結構修飾和改造:
　　 1、利用Claison-Schimidt反應設計合成了轉化產(chǎn)物19和21的系列苯亞甲基衍生物,考察了不同反應條件對反應收率的影響。
　　 2、合成了化合物19的非天然甾體糖苷,并對反應條件進行了優(yōu)化。體外細胞毒活性評價表明它們均有明顯抑制腫瘤細胞生長的作用。
　　 3、對轉化產(chǎn)物19結構中的三個羥基進行了?；瓦x擇性?；芯俊Ｒ陨袭a(chǎn)物均未見文獻報道,體

5、外細胞毒活性篩選表明對腫瘤細胞均有較為明顯的抑制作用。
　　 五、以C21、C19甾體為原料合成了A環(huán)、D環(huán)或側鏈含有氮原子的氮雜甾體,并首次利用Mucor circinelloides lusitanicus對這類化合物進行了生物轉化研究,得到結構新穎的氮雜甾體化合物。對合成及轉化的氮雜甾體衍生物進行了體外細胞毒活性評價,結果表明部分化合物具有較好的體外腫瘤細胞抑制作用。
　　 六、以去氫表雄酮和妊娠烯醇酮的酮肟為原料

6、,與各種溴代烷反應,以較高收率得到了系列未見文獻報道的甾體肟醚化合物,體外細胞毒評價表明這些化合物均有較好的抑制腫瘤細胞生長的活性。
　　 總之,通過上述研究工作,首次探討了Mucor circinelloides lusitanicus對多種C21、C19甾體及氮雜甾體底物的轉化能力,對于有藥物研發(fā)價值的的轉化產(chǎn)物利用化學方法再進行結構修飾,這對發(fā)現(xiàn)新結構類型的甾體藥物具有潛在應用價值。本論文共得到甾體化合物81個,其中未見報