以AD-DHEA為原料甾體藥物的合成及生物活性研究.pdf

1、甾體藥物具有很強的抗感染、抗病毒和抗休克等藥理作用,廣泛用于治療風濕病、心血管病、癌癥、皮膚病等.甾體藥物的發(fā)現(xiàn)及成功合成是近半個世紀來醫(yī)藥工業(yè)取得最引人注目的兩大進展之一,成為僅次于抗生素的第二大類藥物. 甾體藥物的合成原料一般為薯蕷皂素、劍麻皂素、番麻皂素等,隨著薯蕷資源日漸枯竭,使得甾體藥物工業(yè)不得不尋求新的原料,而微生物降解膽固醇和植物甾醇合成雄烯二酮(AD)獲得成功,使得AD成為新興的甾體原料吸引了人們的注意.

2、 本文以AD為起始原料合成甾體藥物及其中間體,進行了以下幾方面的工作: 1.以AD為起始原料,經(jīng)過NalO<,4>/KMnO<,4>氧化裂解、胺解環(huán)合、羥氨反應,在甾體17位形成肟,再與鹵代烷烴和取代酰氯反應,合成了24個甾體肟醚和肟酯類化合物,均未見文獻報道,所合成的化合物結(jié)構(gòu)均經(jīng)過MS、<'1>H NMR、<'13>CNMR和IR譜確證. 2.探索了將甾體17-肟還原成胺的條件,篩選出堿性條件下以Ni-A1合金高收率

3、的將肟還原為胺的方法,收率90﹪,該方法反應條件溫和,反應時間短,后處理操作簡單；同時將胺與取代酰氯和有機羧酸反應,合成了15個17-氨基酰胺類甾體化合物,所合成的化合物結(jié)構(gòu)均經(jīng)過MS、<'1>H NMR、<'13>CNMR和IR譜確證. 3.以脫氫異雄酮(DHEA)為起始原料,與不同的Wittjg試劑反應,在17-酮基位分別接枝上亞甲基、亞乙基、乙氧羰基亞甲基、甲氧基亞甲基等側(cè)鏈,收率分別為96﹪、95﹪、53﹪、10﹪.

4、 4.以DHEA為起始原料,經(jīng)wittig反應、硼氫化-氧化、Oppenauer氧化、Jone's氧化等反應,合成了重要的甾體藥物中間體17β-羧基甾體3-62和孕酮3-64,總收率分別為23.0﹪,5.7﹪:在17-亞乙基甾體C-20位引入羥甲基時生成三羥甲基化產(chǎn)物. 5.對所合成的化合物進行了初步生物活性評價.對老鼠5α-還原酶抑制活性試驗發(fā)現(xiàn):受試化合物均有一定的5α-還原酶抑制活性,其中化合物301、302、304、