甾體化合物和甾類藥物

1、第25章甾體化合物和甾體藥物,第1節(jié) 甾體化合物,基本結(jié)構(gòu)：環(huán)戊烷并多氫菲(甾核),甾類,甾體類化合物是廣泛存在于自然界中，包括植物甾醇、膽汁酸、昆蟲變態(tài)激素、強心苷、甾體皂苷、甾體生物堿等。種類繁多，它們的結(jié)構(gòu)中都具有環(huán)戊烷駢多氫菲的甾體母核。,,常見甾體母核,第1節(jié) 甾體化合物,甾體化合物特殊規(guī)定編號,第1節(jié) 甾體化合物,甾類藥物的命名,指出母核分子中的不飽和鍵必須指明其位置和數(shù)目羥基、甲基、鹵素作為取代基，在

2、指明位置的同時，必須指明α 或 β構(gòu)型如具有酯結(jié)構(gòu)，一般以XX酸酯結(jié)束,第1節(jié) 甾體化合物,17β-羥基-雄甾-4-烯-3-酮,與母核相連的基團以實線相連,表示該基團在環(huán)平面的前方,稱 β構(gòu)型;表示該基團在環(huán)平面的后方,稱α型,孕甾-4-烯-3，20-二酮,17α，21-二羥基孕甾-4-烯-3，11，20-三酮-21-醋酸酯,表示該基團在環(huán)平面的后方,稱α型,第2節(jié) 甾體藥物,指體內(nèi)激素及其衍生物或結(jié)構(gòu)改造后得到的拮抗劑和

3、激動劑,激素的作用,1、通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)、糖和脂肪等物質(zhì)的代謝與 水、鹽代謝，維持代謝的穩(wěn)態(tài)，為生理活動提供能量。2、促進細(xì)胞的分裂與分化，確保各組織、器官的正常發(fā)育、成熟及生長，并影響衰老過程。3、影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)及植物性神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及其活動，與學(xué)習(xí)、記憶及行為有關(guān)。4、促進生殖器官的發(fā)育與成熟，調(diào)節(jié)生殖過程。5、與神經(jīng)系統(tǒng)密切配合，使機體能更好地適應(yīng)環(huán)境變化。,甾體激素，包括腎上腺皮質(zhì)激素和性激素，它是一類維持生命、保持正常

4、生活、促進性器官發(fā)育、維持生育的重要生物活性物質(zhì)。它們通過血液傳遞，以很小的劑量在靶細(xì)胞上與受體結(jié)合而起作用。當(dāng)體內(nèi)甾體激素水平下降或缺乏時，機體就會產(chǎn)生嚴(yán)重的癥候群，喪失生殖力，甚至危及生命。,發(fā)展歷程,30年代 起步階段，從動物腺體中提取分離，如睪丸素、雌二醇等，闡明結(jié)構(gòu)，實驗室合成成功40年代，實用化階段，采用薯芋皂素為原料，合成甾類藥物，特別是氫化可的松的獲得對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療意義重大50至60年代，甾類避孕藥物，人類控制

5、生育70年代，甾類藥物全合成實現(xiàn)工業(yè)化,甾體藥物的分類雄性激素雌性激素孕激素,性激素,,鹽皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素,腎上腺皮質(zhì)激素,,雌性激素是雌性動物卵巢分泌的一類甾體激素，具有廣泛的生物活性，促進雌性附性器官發(fā)育以及副性征的維持，對機體的代謝、內(nèi)分泌、骨骼生長、皮膚等方面有明顯的作用。 臨床用途：女性性功能疾病、更年期綜合癥、骨質(zhì)疏松、口服避孕藥等。,一、雌性激素,發(fā)展,雌性激素是甾類激素中最早發(fā)現(xiàn)的

6、；20世紀(jì)30年代，已經(jīng)從孕婦的尿液中分離得到雌二醇、雌酚酮和雌三醇，后來知道前兩種是卵巢分泌的原始激素，雌三醇為它們的代謝產(chǎn)物，三者的活性為100：10：3,雌性激素,雌二醇,雌二醇口服無效，雖然在胃腸道迅速吸收，但在肝臟很快被代謝。如何改進？,雌性激素,結(jié)構(gòu)改造目標(biāo),雌二醇已經(jīng)具有足夠的活性，10－8～10－10mol/L濃度下就有生理作用化學(xué)結(jié)構(gòu)改造時考慮的問題不是藥效，而是如何使用方便、副作用小,雌性激素,雌性激素的

7、結(jié)構(gòu)改造,1、酯化(成為前藥，長效）,雌性激素,2、炔化和醚化（可以口服）,雌性激素,雌性激素的人工合成代用品,己烯雌酚,雌性激素,雌二醇,己烯雌酚（反式）,己烯雌酚（順式）,雌性激素的 人工合成代用品,雌性激素的構(gòu)效關(guān)系,雌甾母核，A環(huán)芳香化，3位羥基， 17β-羥基是必須的，3-OH和17β-OH保持一定距離,為0.855nm；分子寬度為0.388nm一個平面的疏水分子甾類母核不是必須的,雌二醇,適應(yīng)癥

8、 靶器官克羅米芬 不育癥 卵巢他莫昔芬 乳腺癌 乳腺,具三苯乙烯結(jié)構(gòu)的 抗雌激素,氯米芬(克羅米芬)能選擇性地對卵巢的雌激素受體具有親和力，通過與受體競爭結(jié)合，阻斷雌激素的負(fù)反饋，引起黃體生成素（LH)及卵泡生成素(FSH)分泌，促進排卵，治療不孕癥成功率20～80％。,二、雄性激素及同化激素,雄性激素主要維持雄性生殖器官的發(fā)育及促進第二副性征形成的作用。 雄性激素主

9、要是在睪丸間質(zhì)細(xì)胞在腺垂體分泌的LH(黃體生成素）刺激下分泌的，其中以睪丸酮的生物活性最強，主要在肝臟滅活。 雄性激素的主要用途是補充內(nèi)源性激素不足以及功能性子宮出血和子宮肌瘤等。,雄性激素,發(fā)展,1931年，Butenandt從15噸男性尿液中提取到的15mg化合物,雄性激素,1935年David從公牛睪丸中分離出的化合物，這是最早獲得的天然雄性激素純品，同年全合成成功。,雄性激素,睪丸在消化道被破壞，體內(nèi)代謝快，作用時間

10、短，在肝臟迅速被滅活，所以口服實際無效。怎樣改進？,雄性激素,睪酮的結(jié)構(gòu)修飾,（一）酯化,1、酯化后不易代謝，穩(wěn)定性 提高 2、酯化后脂溶性增加，長效,雄性激素,,雄性激素,1、 17α-烴基的引入,睪酮的結(jié)構(gòu)修飾,,雄性激素,結(jié)論：甲基睪丸素可以口服原因：改變17 β -羥基的性質(zhì) 仲醇 叔醇,,,（甲基睪酮）,蛋白同化作用，指可以促進蛋白質(zhì)合成，減少分解代謝，使體重

11、增加，肌肉發(fā)達，同時促進鈣、磷的吸收，促進骨細(xì)胞間質(zhì)形成，加速骨鈣化。蛋白同化作用在雄性激素研究中發(fā)現(xiàn)，睪酮不僅具有雄性激素作用，還有顯著的蛋白同化作用。臨床上利用蛋白同化激素來糾正機體的失氮狀態(tài)，治療病后虛弱、早產(chǎn)兒、老年營養(yǎng)不良、消耗性疾病通過結(jié)構(gòu)改造試圖將蛋白同化激素和雄激素作用完全分開的目的沒有實現(xiàn)，用M/A分化指數(shù)表示（M表示同化作用或生肌作用，A表示雄性激素活性）。,蛋白同化激素,（1）2位引入取代基,,蛋白同化激素,

12、（2）17位引入α-甲基，1、2位脫氫,去氫甲睪酮（大力補） （ M/A =4）,,蛋白同化激素,（3）10位去甲基，17β-羥基用苯丙酸酯化,,蛋白同化激素,治療前列腺增生藥物,前列腺肥大癥是歐美國家男性常見病，據(jù)稱50歲以上男性中發(fā)病率高，我國50歲以上男性患者可能超過500萬。常用外科手術(shù)治療前列腺肥大癥，但有陽痿、尿頻、易感染等副作用，復(fù)發(fā)率也較高。研究表明，隨著年齡的增長，5α-還原酶的活性逐漸增加，促使睪丸素轉(zhuǎn)化

13、為二氫睪丸素（DHT），后者促進前列腺生長，導(dǎo)致前列腺增生。,如：雄激素生物合成抑制劑（5α-還原酶抑制劑）,通過對酶的抑制，降低或阻斷雄激素特別是DHT的來源,二氫睪丸素,雄激素拮抗劑（目的：降低體內(nèi)雄性激素的水平）,非那利得（非那甾胺）,17β-(N-叔丁基氨基甲酰）-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮,非那甾胺（“保列治”）通過選擇性抑制5α-還原酶成為新型的治療良性前列腺增生的有效藥物。,三、孕激素及甾類避孕藥（Proges

14、tins and Steroitic Affecting Fertility）,孕激素是由黃體所分泌，又稱黃體激素，天然黃體激素只有一種即孕酮，它對子宮內(nèi)膜的分泌轉(zhuǎn)化、維持性周期、保持懷孕起重要作用。 臨床上用于先兆流產(chǎn)、子宮內(nèi)膜異位癥。 孕激素也是女用避孕藥物的主要成分。,孕激素,黃體酮口服從胃腸道吸收，在肝臟被迅速破壞，所以只能用油劑注射。如何解決？,孕激素,己酸孕酮（注射給藥，長效）,黃體酮改造,

15、,1、17 α -OH酯化（長效）,孕激素,2、 6位 取代（可以口服）,黃體酮改造,,孕激素,孕激素,避孕藥物,甾體避孕藥的主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合物，以口服、外用、注射的方式用于婦女臨床上長期使用，安全、有效,抗孕激素（抗早孕藥，妊娠早期引發(fā)流產(chǎn)）,米非司酮,20世紀(jì)80年代由法國羅氏公司開發(fā)(米非司酮200mg+米索前列醇1mg終止早孕,90-95%完全流產(chǎn)率),,17α-丙炔,四、 腎上腺皮質(zhì)激素（Adren

16、ocorticoids）,概況和發(fā)展,腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)所分泌的一類激素的總稱。早在1927年就已經(jīng)知道哺乳動物的腎上腺能分泌一系列與生命相關(guān)的物質(zhì)，到目前為止，共分離到47種甾類物質(zhì)，其中7種化合物生物活性最強，如氫化可的松。,調(diào)節(jié)機體水、鹽代謝和維持電解質(zhì)平衡；拮抗劑用于利尿。,腎上皮質(zhì)激素,鹽皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素,腎上腺皮質(zhì)激素,對機體的糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝具有調(diào)節(jié)作用，能提高機體對抗不良刺激的能力，有抗炎、抗毒素

17、等能力，與生長發(fā)育密切相關(guān)。,,為皮質(zhì)激素中最重要的一類治療腎上腺皮質(zhì)功能紊亂，自身免疫性疾病如腎病型慢性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)，變態(tài)反應(yīng)疾病如支氣管哮喘、藥物性皮炎，感染性疾病，休克，器官移植的排異反應(yīng)，白血病及其它造血器官腫瘤，眼科疾病及皮膚病等。皮質(zhì)激素的副作用，長期使用皮質(zhì)激素使水鹽代謝紊亂、負(fù)氮平衡、加重感染引起并發(fā)癥。,糖皮質(zhì)激素,糖皮質(zhì)激素,糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)改造,目的： 提高藥物的選擇性，加強糖