兩親性聯(lián)合化療藥物輸送系統(tǒng)的制備及其體外抗腫瘤作用評估.pdf

1、聯(lián)合化療可以克服單一療法存在的藥效低、產(chǎn)生耐藥性等問題，在癌癥治療領(lǐng)域具有至關(guān)重要的作用，受到了國內(nèi)外科學(xué)家的廣泛關(guān)注。然而，目前臨床上使用的“雞尾酒”給藥方式會使得具有不同藥代動力學(xué)的化療藥物在體內(nèi)分布不均，導(dǎo)致藥物無法同時作用于腫瘤組織，影響藥效。雖然現(xiàn)在已研發(fā)出了多種形式的聯(lián)合藥物輸送系統(tǒng)來解決這一問題，但是這些輸送系統(tǒng)的載藥量通常不高，且制備過程繁瑣，成本很高，很難實現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)。
　　本論文在調(diào)研大量文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，提出了

2、一種無載體的聯(lián)合化療藥物輸送系統(tǒng)，將兩種具有協(xié)同抗癌作用且親疏水性不同的化療藥物通過化學(xué)方法綴合在一起，形成兩親性藥物綴合物。此綴合物可以自組裝形成納米顆粒，實現(xiàn)體內(nèi)輸送。該納米顆粒不僅具有高載藥量，還可以實現(xiàn)精確配比的聯(lián)合給藥，具有很好的協(xié)同抗癌效果。具體研究內(nèi)容如下：
　　(1)苯丁酸氮芥-氟尿苷納米顆粒的制備及其協(xié)同抗腫瘤效果的研究。首先通過一步酯化反應(yīng)，將疏水性抗癌藥物苯丁酸氮芥和親水性藥物氟尿苷綴合在一起，并采用1H N

3、MR、13C NMR、LC-MS和UV-Vis等手段表征了產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。利用此綴合物的兩親性，在水中自組裝形成納米顆粒。通過DLS和TEM測試表征苯丁酸氮芥-氟尿苷納米顆粒的尺寸和形貌。體外細(xì)胞實驗證明苯丁酸氮芥-氟尿苷納米顆粒對腫瘤細(xì)胞MCF-7的細(xì)胞增殖具有較好的協(xié)同抑制作用；且相比于自由藥物，它具有更好的誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的能力。
　　(2)喜樹堿-氟尿苷納米顆粒的制備及其協(xié)同抗腫瘤效果的研究。以二甘醇酐作為中間連接體，通過兩

4、步酯化反應(yīng)將疏水性抗癌藥物喜樹堿和親水性藥物氟尿苷綴合在一起，采用1H NMR、13C NMR、LC-MS、FTIR、UV-Vis以及熒光光譜等手段表征其化學(xué)結(jié)構(gòu)。利用此綴合物的兩親性，在水中自組裝形成納米顆粒。通過DLS和TEM測試表征喜樹堿-氟尿苷納米顆粒的尺寸和形貌。體外細(xì)胞實驗證明喜樹堿-氟尿苷納米顆粒對腫瘤細(xì)胞HT-29的細(xì)胞增殖具有較好的協(xié)同抑制作用；且相比于自由藥物，它能夠促使腫瘤細(xì)胞表達(dá)更多的Caspase-3蛋白酶，誘