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文檔簡介
1、腫瘤細胞可借助多種信號通路逃避化療藥物誘導(dǎo)的細胞凋亡,顯著減弱單靶點化療藥物的治療效果?;熕幬锖突虻穆?lián)合用藥可同時作用于腫瘤細胞內(nèi)不同的信號通路,克服單靶點治療缺陷,有效提高抗腫瘤功效。但化療藥物選擇性差、毒副作用大,基因藥物穩(wěn)定性差、細胞攝取效率低,均需借助合適的遞送載體以提高體內(nèi)功效。殼聚糖及其衍生物生物相容,生物可降解,無免疫原性,且易于根據(jù)實際需要進行多種功能修飾,己廣泛用作化療藥物或基因的遞送載體。本課題組前期制備的亞油酸
2、和聚蘋果酸雙接枝殼聚糖(LMC)在水中可自組裝形成納米粒,已分別用于難溶性抗腫瘤藥物紫杉醇(PTX)和模式質(zhì)粒增強型綠色熒光蛋白表達質(zhì)粒(EGFP)的高效遞送。本課題擬借助LMC的親水修飾、疏水修飾以及可進行配體修飾的特點,共載抗腫瘤藥物和基因聯(lián)合給藥以協(xié)同增強其抗腫瘤功效。
合成亞油酸和聚蘋果酸不同接枝比的LMC納米粒,葉酸(FA)修飾以提高其主動靶向能力。選擇PTX和survivin shRNA表達質(zhì)粒(iSur-pDNA
3、),分別作為模型抗腫瘤藥物和基因,共載制備LMC/PTX/pDNA納米復(fù)合物,考察親水修飾、疏水修飾以及FA修飾對納米復(fù)合物體內(nèi)外抗腫瘤功效的影響。
LMC/PTX/pDNA納米復(fù)合物的粒徑為151-220 nm,Zeta電勢為41-46 mV;粒徑隨亞油酸接枝比的增大而減小,隨聚蘋果酸接枝比的增大而增大。包封率測定結(jié)果表明納米復(fù)合物中PTX和iSur-pDNA的包封率均高于80%,增大亞油酸接枝比、減小聚蘋果酸接枝比以及FA
4、修飾均可增加LMC/PTX/pDNA納米復(fù)合物的PTX包封率。核酶抑制試驗結(jié)果表明LMC納米??捎行ПWoiSur-pDNA免遭核酶降解。以牛血清白蛋白(BSA)為模型蛋白考察納米復(fù)合物的抗蛋白吸附作用,結(jié)果表明LMC/PTX/pDNA納米復(fù)合物的蛋白吸附量隨亞油酸和聚蘋果酸接枝比的增大及FA修飾而減少??疾霶GY-7703人肝癌細胞和L02人正常肝細胞對LMC/PTX/pDNA納米復(fù)合物的攝取效率,結(jié)果表明二種細胞的攝取效率均隨亞油酸接
5、枝比的增大而提高,隨聚蘋果酸接枝比的增大而降低,F(xiàn)A修飾可顯著提高QGY-7703細胞的攝取效率。QGY-7703細胞攝取機制研究結(jié)果表明LMC/PTX/pDNA納米復(fù)合物主要經(jīng)能量、脂筏依賴的網(wǎng)格蛋白途徑入胞,與小窩蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞、細胞骨架重構(gòu)和巨胞飲均無關(guān)。體外釋放試驗結(jié)果表明亞油酸和聚蘋果酸接枝比增大以及FA修飾均可降低PTX釋放速率,增加iSur-pDNA體外釋放。核質(zhì)分布試驗結(jié)果表明90%以上的PTX分布于細胞質(zhì),有助于與其作
6、用靶點微管蛋白結(jié)合;iSur-pDNA在細胞核中的分布隨亞油酸接枝比的增大而增加,隨聚蘋果酸接枝比的增大而減少,F(xiàn)A修飾可增加iSur-pDNA在細胞核中分布。QGY-7703細胞體外轉(zhuǎn)染試驗結(jié)果表明LMC/PTX/pDNA納米復(fù)合物的體外轉(zhuǎn)染效率隨亞油酸接枝比的增大而提高,隨聚蘋果酸接枝比的增大而降低,F(xiàn)A修飾可提高轉(zhuǎn)染效率。腫瘤細胞凋亡和體外細胞存活率試驗結(jié)果表明LMC/PTX/pDNA納米復(fù)合物的腫瘤細胞殺傷率隨亞油酸接枝比的增大
7、而增大,隨聚蘋果酸接枝比的增大而減小,F(xiàn)A修飾可進一步增強腫瘤細胞殺傷。考察LMC/PTX/pDNA納米復(fù)合物體內(nèi)抗腫瘤功效,結(jié)果表明FA修飾的LMC/PTX/pDNA納米復(fù)合物可協(xié)同增強PTX和iSur-pDNA的抗腫瘤作用,延長荷瘤小鼠生存期;與FA-LMC3/PTX/pGL或FA-LMC3/pDNA組相比,F(xiàn)A-LMC3/PTX/pDNA納米復(fù)合物組的抗腫瘤作用最強,荷瘤小鼠生存期最長,與腫瘤細胞凋亡和體外細胞存活率試驗結(jié)果吻合;
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